The most prevalent phenotype of asthma is characterized by eosinophil-dominated inflammation that is driven by a type 2 helper T cell (Th2). Therapeutic targeting of GATA3, an important transcription factor of the Th2 pathway, may be beneficial. We evaluated the safety and efficacy of SB010, a novel DNA enzyme (DNAzyme) that is able to cleave and inactivate GATA3 messenger RNA (mRNA).

Ianalumab est un nouvel Ac monoclonal IgG1 humain défucosylé ciblant le BAFF-R, induisant à la fois une déplétion augmentée (afucosylée) des cellules B et un blocage de la voie de signalisation BAFF :BAFR. Nous rapportons ici les résultats jusqu'à 52 semaines (S) de l'étude de phase 2 CVAY736X22028, multicentrique, randomisée en groupe parallèle contrôlée vs placebo (PLB) évaluant le ianalumab chez les patients (pts) atteints de LES. Les pts ont été randomisés 1 :1 sous ianalumab 300 mg sc toutes les 4 semaines ou PLB. De S28 à S48 tous les pts ont reçu ianalumab en ouvert puis ont été suivis après l'arrêt du traitement pendant au moins 12 semaines. Nous rapportons ici l'analyse intermédiaire des patients ayant complétés les 68 semaines de l'étude. Ont été inclus des patients répondant aux critères de de classification ACR SLE de 1997, avec ANA≥1 :80, SLEDAI-2K≥6, BILAG-2004≥1A ou ≥2B. Le critère principal composite à S28 était la réponse SRI-4 et une réduction des corticoïdes (CO) [décroissance maintenue des CO ≤5 mg/d ou ≤ à la dose à l'inclusion (la dose la plus faible prévalent) de S16 à S28]. À S52, pour ce critère composite était pris en compte une réduction des CO maintenue entre S40 et S52. Les autres critères d'évaluation comprenaient : la réponse SRI-4, -6, -8, l'incidence des poussées BILAG-2004 (score BILAG-2004≥1A ou ≥2B), le LLDAS, la DORIS, l'innocuité/tolérabilité, et les marqueurs biologiques du nombre de lymphocytes B et de l'activation immunitaire. Entre le 19/12/2018 et le 31/12/2022, ont été inclus 67 patients, dont 8 hommes (ianalumab : 2, PLB : 6), avec pour les groupes ianalumab et PLB un âge médian de 42 ans et 39 ans, un SLEDAI-2 K médian de 10 (6–32) et 10 (4–18) et une dose médiane de prednisone de 10,0 mg (0–30,0) et 10,0 mg (0–27,5). La proportion de pts atteignant le critère composite SRI-4 + CO à S28 était de 44,1 % (n/N = 15/34) sous ianalumab vs 9,1 % (n/N = 3/33) sous PLB. À S52, le taux de réponse composite était de 45,5 % (n/N = 15/33) chez les pts ayant poursuivi le ianalumab et de 40,6 % (n/N = 13/32) pour ceux ayant switchés du PLB au ianalumab en ouvert. Une amélioration des autres critères d'évaluation et des concentrations sériques du complément et des auto-anticorps a été observée entre S28 et S52 pour les 2 groupes (Tab1). Parmi les pts randomisés initialement sous ianalumab, le nombre d'EIG rapportés était : traitement en aveugle (n = 1), période ouverte (n = 2) et période de suivi de l'innocuité (n = 3), aucun n'a été considéré comme lié au traitement à l'étude. Deux arrêts liés à des EI non graves sont survenus au cours de la période en ouvert (ianalumab, sclérodermie en plaque, placebo/ianalumab, aggravation du LES). Les autres causes d'arrêt en ouvert étaient décision du patient (n = 2), pandémie (n = 1) et manque d'efficacité (n = 2) (Tableau 1). Le traitement par l'ianalumab jusqu'à 1 an a été bien toléré et a permis la poursuite de l'amélioration des paramètres cliniques et biologiques déjà observés à S28 dans le LES. Ces données soutiennent le développement du ianalumab en phase 3 dans le LES.

Background: Cutaneous lupus erythematosus (CLE) is a chronic inflammatory skin condition occurring alone or as a manifestation of systemic lupus erythematosus (SLE). There is an unmet need for safe and effective CLE-focused treatments. Afimetoran is an investigational, first-in-class, potent oral inhibitor of toll-like receptors (TLRs) 7/8. Given the involvement of TLRs 7/8 in SLE, afimetoran may have therapeutic potential for CLE. A phase 1b randomized, double-blind, placebo-controlled study (NCT04493541) demonstrated preliminary safety and efficacy of afimetoran in patients with active CLE. We assessed the pharmacodynamics, safety, and efficacy of afimetoran and its impact on CLE pathobiology. Methods: Patients aged 18–65 years with SLE and cutaneous manifestations by EULAR/ACR 2019 classification criteria or biopsy-proven CLE, and modified CLE Disease Area and Severity Index-Activity (CLASI-A) score ≥6, were randomized 2:1 to once-daily afimetoran (30 mg) or placebo for 16 weeks with a 4-week post-treatment follow-up period. The primary endpoints were safety and tolerability; efficacy was exploratory. Transcriptomics and cytokine analyses were performed using peripheral whole blood and serum, respectively, at baseline (pre-dose) and each study visit (weeks 1, 2, 4, 8, 12, 16, and 20 [post-dose]). Statistical analyses compared data from the 13 randomized patients with thirteen age-, ethnicity-, and gender-matched healthy volunteers. Treatment responses were evaluated longitudinally in each treatment arm. The dataset was analyzed using a linear regression model. Gene set variation analysis (GSVA) was performed for pathway enrichment. Results: 13 patients with CLE were randomized (afimetoran, n=8; placebo, n=5); 12 patients completed 16 weeks of treatment and 1 discontinued after 6 weeks due to COVID-19. Compared with placebo, afimetoran demonstrated a favorable safety profile with no serious adverse events, and showed a greater reduction in CLASI-A scores as early as week 4, which persisted to week 20. Improvement in the molecular disease profile was rapid (week 1), sustained through the 16-week treatment period, and the 4-week post-treatment follow-up period. Expression of interferon (IFN) pathway genes was significantly reduced with afimetoran compared with baseline (ΔGSVA enrichment score [ES]=1.57, P<0.0001) and placebo (ΔGSVA ES=0.56, P<0.01); this effect was maintained through week 16 and ≥4 weeks post-treatment. Expression of TLR7 and TLR8 pathway genes and key cytokines (interleukin [IL]-6, tumor necrosis factor α, IL-18, IFNγ, macrophage inflammatory protein-1 alpha [CCL3/MiP1α] or beta [CCL4/MiP1β]) were greatly reduced with afimetoran treatment. GSVA demonstrated robust pharmacodynamic activity on immune cell populations, including immature and activated dendritic cells, macrophages, and inflammatory pathway signatures. Conclusion: In patients with CLE, afimetoran was safe, well tolerated, and demonstrated durable efficacy beyond the treatment period. Afimetoran’s clinical effects and potent pharmacodynamic impact on the molecular disease profile suggest a substantial therapeutic benefit for patients with CLE.