Pediatric low-grade gliomas (pLGG) are frequently driven by genetic alterations in the RAS-mitogen-activated protein kinase (RAS/MAPK) pathway yet show unexplained variability in their clinical outcome. To address this, we characterized a cohort of >1,000 clinically annotated pLGG. Eighty-four percent of cases harbored a driver alteration, while those without an identified alteration also often exhibited upregulation of the RAS/MAPK pathway. pLGG could be broadly classified based on their alteration type. Rearrangement-driven tumors were diagnosed at a younger age, enriched for WHO grade I histology, infrequently progressed, and rarely resulted in death as compared with SNV-driven tumors. Further sub-classification of clinical-molecular correlates stratified pLGG into risk categories. These data highlight the biological and clinical differences between pLGG subtypes and opens avenues for future treatment refinement.

Abstract Background Variability in standard-of-care classifications precludes accurate predictions of early tumor recurrence for individual patients with meningioma, limiting the appropriate selection of patients who would benefit from adjuvant radiotherapy to delay recurrence. We aimed to develop an individualized prediction model of early recurrence risk combining clinical and molecular factors in meningioma. Methods DNA methylation profiles of clinically annotated tumor samples across multiple institutions were used to develop a methylome model of 5-year recurrence-free survival (RFS). Subsequently, a 5-year meningioma recurrence score was generated using a nomogram that integrated the methylome model with established prognostic clinical factors. Performance of both models was evaluated and compared with standard-of-care models using multiple independent cohorts. Results The methylome-based predictor of 5-year RFS performed favorably compared with a grade-based predictor when tested using the 3 validation cohorts (ΔAUC = 0.10, 95% CI: 0.03–0.018) and was independently associated with RFS after adjusting for histopathologic grade, extent of resection, and burden of copy number alterations (hazard ratio 3.6, 95% CI: 1.8–7.2, P < 0.001). A nomogram combining the methylome predictor with clinical factors demonstrated greater discrimination than a nomogram using clinical factors alone in 2 independent validation cohorts (ΔAUC = 0.25, 95% CI: 0.22–0.27) and resulted in 2 groups with distinct recurrence patterns (hazard ratio 7.7, 95% CI: 5.3–11.1, P < 0.001) with clinical implications. Conclusions The models developed and validated in this study provide important prognostic information not captured by previously established clinical and molecular factors which could be used to individualize decisions regarding postoperative therapeutic interventions, in particular whether to treat patients with adjuvant radiotherapy versus observation alone.

Treatment of the tumor and dural margin with surgery and sometimes radiation are cornerstones of therapy for meningioma. Molecular classifications have provided insights into the biology of disease; however, response to treatment remains heterogeneous. In this study, we used retrospective data on 2,824 meningiomas, including molecular data on 1,686 tumors and 100 prospective meningiomas, from the RTOG-0539 phase 2 trial to define molecular biomarkers of treatment response. Using propensity score matching, we found that gross tumor resection was associated with longer progression-free survival (PFS) across all molecular groups and longer overall survival in proliferative meningiomas. Dural margin treatment (Simpson grade 1/2) prolonged PFS compared to no treatment (Simpson grade 3). Molecular group classification predicted response to radiotherapy, including in the RTOG-0539 cohort. We subsequently developed a molecular model to predict response to radiotherapy that discriminates outcome better than standard-of-care classification. This study highlights the potential for molecular profiling to refine surgical and radiotherapy decision-making. In a large, partially prospective cohort of patients with molecularly profiled and clinically annotated meningioma, the extent of surgical resection and radiotherapy (RT) response correlate with molecular classification, which can be used in a molecular model to predict clinical outcomes in response to RT.

Abstract The stability and dynamics of ecological communities are dictated by interaction networks typically quantified at the level of species. 1–10 But how such networks are influenced by intra-species variation (ISV) is poorly understood. 11–14 Here, we use ~500,000 chromosomal barcodes to track high-resolution intra-species clonal lineages of Escherichia coli invading mice gut with the increasing complexity of gut microbiome: germ-free, antibiotic-perturbed, and innate microbiota. By co-clustering the dynamics of intra-species clonal lineages and those of gut bacteria from 16S rRNA profiling, we show the emergence of complex time-dependent interactions between E. coli clones and resident gut bacteria. With a new approach, dynamic covariance mapping (DCM), we differentiate three phases of invasion in susceptible communities: 1) initial loss of community stability as E. coli enters; 2) recolonization of some gut bacteria; and 3) recovery of stability with E. coli coexisting with resident bacteria in a quasi-steady state. Comparison of the dynamics, stability and fitness from experimental replicates and different cohorts suggest that phase 1 is driven by mutations in E. coli before colonization, while phase 3 is by de novo mutations. Our results highlight the transient nature of interaction networks in microbiomes driven by the persistent coupling of ecological and evolutionary dynamics. One-Sentence Summary High-resolution lineage tracking and dynamic covariance mapping (DCM) define three distinct phases during early gut microbiome invasion.

Abstract Background We previously developed a DNA methylation-based risk predictor for meningioma, which has been used locally in a prospective fashion since its original publication. As a follow-up, we validate this model using a large prospective cohort and introduce a streamlined next-generation predictor compatible with newer methylation arrays. Methods Genome-wide methylation profiles were generated with the Illumina EPICArray. The performance of our next-generation predictor was compared with our original model and standard-of-care 2021 WHO grade using time-dependent receiver operating characteristic curves. An nomogram was generated by incorporating our methylation predictor with WHO grade and extent of resection. Results A total of 1347 meningioma cases were utilized in the study, including 469 prospective cases from 3 institutions and an external cohort of 100 WHO grade 2 cases for model validation. Both the original and next-generation models significantly outperform 2021 WHO grade in predicting early postoperative recurrence. Dichotomizing patients into grade-specific risk subgroups was predictive of outcome within both WHO grades 1 and 2 tumours (p&lt;0.05), while all WHO grade 3 tumours were considered high-risk. Multivariable Cox regression demonstrated benefit of adjuvant radiotherapy in high-risk cases specifically, reinforcing its informative role in clinical decision making. Finally, our next-generation predictor contains nearly 10-fold fewer features than the original model, allowing for targeted arrays. Conclusions This next-generation DNA methylation-based meningioma outcome predictor significantly outperforms 2021 WHO grading in predicting time to recurrence. We make this available as a point-and-click tool which will improve prognostication, inform patient selection for RT, and allow for molecularly-stratified clinical trials.

ABSTRACT Background Spinal cord compression (SCC) is a severe complication in pediatric patients with relapsed, progressing, or refractory solid malignancies. This study aims to report the presentation, treatment, and role of proactive radiation therapy in these patients. Methods This retrospective study reviewed 28 patients with relapsed, progressing, or refractory solid tumors who were referred for radiation therapy consultation due to potential (impending) or actual spinal cord compression (pSCC and aSCC, respectively) over a 12‐year period. Collected data included disease characteristics, details of SCC events, management approaches, and patient outcomes. Results Among the 28 patients, 34 SCC events were identified (18 pSCC, 16 aSCC), with neuroblastoma being the most frequent diagnosis (46.4%). No significant differences were noted between pSCC and aSCC groups in pre‐event imaging follow‐up, age distribution, or malignancy status at SCC presentation. However, aSCC patients exhibited significantly more symptoms at diagnosis. Both groups received SCC‐targeted therapy, with no significant differences in functional outcomes, event‐free survival (EFS), or overall survival (OS). Pain assessments post treatment showed comparable improvements in both groups. Conclusions Proactive radiotherapy for pSCC did not yield superior outcomes compared to reactive treatment for aSCC. Given the limited benefits observed, proactive RT should be considered on an individual basis, balancing potential QoL improvements against treatment burdens. Further research in larger cohorts is necessary to refine therapeutic strategies for SCC in pediatric oncology.

Abstract Background Meningiomas exhibit considerable clinical and biological heterogeneity. We previously identified four distinct molecular groups (immunogenic, NF2-wildtype, hypermetabolic, proliferative) that address much of this heterogeneity. Despite the utility of these groups, the stochasticity of clustering methods and the use of multi-omics data for discovery limits the potential for classifying prospective cases. We sought to address this with a dedicated classifier. Methods Using an international cohort of 1698 meningiomas, we constructed and rigorously validated a machine learning-based molecular classifier using only DNA methylation data as input. Original and newly-predicted molecular groups were compared using DNA methylation, RNA sequencing, copy number profiles, whole exome sequencing, and clinical outcomes. Results We show that group-specific outcomes in the validation cohort are nearly identical to those originally described, with median PFS of 7.4 (4.9-Inf) years in hypermetabolic tumors and 2.5 (2.3-5.3) years in proliferative tumors (not reached in the other groups). Tumors classified as NF2-wildtype had no NF2 mutations, and 51.4% had canonical mutations previously described in this group. RNA pathway analysis revealed upregulation of immune-related pathways in the immunogenic group, metabolic pathways in the hypermetabolic group and cell-cycle programs in the proliferative group. Bulk deconvolution similarly revealed enrichment of macrophages in immunogenic tumours and neoplastic cells in hypermetabolic and proliferative tumours with similar proportions to those originally described. Conclusions Our DNA methylation-based classifier, which is publicly available for immediate clinical use, recapitulates the biology and outcomes of the original molecular groups as assessed using multiple metrics/platforms that were not used in its training.

Abstract BACKGROUND Brain tumors are the leading cause of cancer-related death in adolescents and young adults (AYA). These tumors possess both pediatric-type and adult-type qualities, with up to 30% of gliomas harboring pediatric-type alterations. Specialized expertise and significant collaboration between pediatric and adult providers is needed to guide therapy for AYAs. To address this, we have developed the Canadian Adolescent and Young Adult Neuro-Oncology Network (CANON). METHODS In April 2021, we established a national virtual AYA tumor board integrating comprehensive molecular analysis of available tumors. Rounds included representatives from both pediatric and adult neuro-oncology, radiation oncology, neurosurgery, neuropathology and neuroradiology. We collected clinical data and recommendations from rounds. RESULTS In the first 2 years of rounds through CANON, 156 cases have been reviewed. Gliomas (108) accounted for most cases followed by medulloblastoma (18) and ependymoma (7). Sequencing was available in 47% of cases. Of those with molecular data available, the majority (36) had a pediatric-type alteration, followed by IDH mutation (10). Additional molecular analysis was recommended in 29% of cases presented. Of those with sequencing data available, 35% had a potentially targetable alteration identified. Despite this, only 8% were eligible for a clinical trial based on their diagnosis and age. Recurrent clinical questions included access to molecular analysis, use of “off-label” targeted agents, lack of clinical trial options for AYA patients and the practice variation in treatment of AYA tumors typically seen in childhood such as medulloblastoma and germ cell tumor. DISCUSSION Dedicated AYA rounds have highlighted many inequities in care of these patients, highlighting a need for inclusion of AYAs in clinical trials and further study of tumor biology and clinical outcomes of this cohort. AYAs with pediatric-type tumors would also benefit from management by dedicated physicians with expertise in these complex tumors.

Abstract Background Determine the benefit of stereotactic radiosurgery (SRS) compared to no treatment for sporadic vestibular schwannoma (VS) by calculating epidemiologic risk using 10-year data; apply the analysis to VS that have demonstrated linear growth. Methods PubMed, Google Scholar, Web of Science, and Cochrane Library are systematically reviewed for VS tumor control 10 years after SRS and compared to an historical cohort of untreated VS (primary risk analysis). Subgroups of VS limited by size and observed growth are compared to the untreated cohort (secondary analysis). Results Twenty-four studies of 4,079 SRS-treated VS exhibited tumor control in 90.93% (87.0%-100%; SD 4.1%), while 1959 untreated VS exhibited control in 65.24%. SRS reduces the absolute risk (ARR) of tumor progression by 25.7% compared to no treatment. The number needed to treat (NNT) is 4 (3.892, 95% CI: 3.619 to 4.210). Subgroup analyses of (1) VS with definite linear growth before SRS result in similar ARR 29.4% and NNT 4 (3.395, 95% CI: 2.966-3.968), and (2) Koos 1 VS result in lower ARR 18.31% and higher NNT 6 (5.209; 95% CI: 4.018 - 7.401). Conclusions This “best-available” case-control study of 10-year data reveals that ARR and NNT are similar for VS with and without definite pre-treatment linear growth. These comparisons may be applied to CPA diameters less than 2 cm. Results for Koos 1 tumors are different. This analysis quantifies the therapeutic benefit of SRS by comparative risk analysis. The level of evidence on this topic is low.