Most studies have some missing data. Jonathan Sterne and colleagues describe the appropriate use and reporting of the multiple imputation approach to dealing with them

Restricted maximum likelihood (REML) is now well established as a method for estimating the parameters of the general Gaussian linear model with a structured covariance matrix, in particular for mixed linear models. Conventionally, estimates of precision and inference for fixed effects are based on their asymptotic distribution, which is known to be inadequate for some small-sample problems. In this paper, we present a scaled Wald statistic, together with an F approximation to its sampling distribution, that is shown to perform well in a range of small sample settings. The statistic uses an adjusted estimator of the covariance matrix that has reduced small sample bias. This approach has the advantage that it reproduces both the statistics and F distributions in those settings where the latter is exact, namely for Hotelling T2 type statistics and for analysis of variance F-ratios. The performance of the modified statistics is assessed through simulation studies of four different REML analyses and the methods are illustrated using three examples.

Abstract Environmental stressors often show effects that are delayed in time, requiring the use of statistical models that are flexible enough to describe the additional time dimension of the exposure–response relationship. Here we develop the family of distributed lag non‐linear models (DLNM), a modelling framework that can simultaneously represent non‐linear exposure–response dependencies and delayed effects. This methodology is based on the definition of a ‘cross‐basis’, a bi‐dimensional space of functions that describes simultaneously the shape of the relationship along both the space of the predictor and the lag dimension of its occurrence. In this way the approach provides a unified framework for a range of models that have previously been used in this setting, and new more flexible variants. This family of models is implemented in the package dlnm within the statistical environment R. To illustrate the methodology we use examples of DLNMs to represent the relationship between temperature and mortality, using data from the National Morbidity, Mortality, and Air Pollution Study (NMMAPS) for New York during the period 1987–2000. Copyright © 2010 John Wiley & Sons, Ltd.

A model is proposed for continuous longitudinal data with non-ignorable or informative drop-out (ID). The model combines a multivariate linear model for the underlying response with a logistic regression model for the drop-out process. The latter incorporates dependence of the probability of drop-out on unobserved, or missing, observations. Parameters in the model are estimated by using maximum likelihood (ML) and inferences drawn through conventional likelihood procedures. In particular, likelihood ratio tests can be used to assess the informativeness of the drop-out process through comparison of the full model with reduced models corresponding to random drop-out (RD) and completely random processes

Summary

Background

 Smoking cessation programmes delivered via mobile phone text messaging show increases in self-reported quitting in the short term. We assessed the effect of an automated smoking cessation programme delivered via mobile phone text messaging on continuous abstinence, which was biochemically verified at 6 months. 

Methods

 In this single-blind, randomised trial, undertaken in the UK, smokers willing to make a quit attempt were randomly allocated, using an independent telephone randomisation system, to a mobile phone text messaging smoking cessation programme (txt2stop), comprising motivational messages and behavioural-change support, or to a control group that received text messages unrelated to quitting. The system automatically generated intervention or control group texts according to the allocation. Outcome assessors were masked to treatment allocation. The primary outcome was self-reported continuous smoking abstinence, biochemically verified at 6 months. All analyses were by intention to treat. This study is registered, number ISRCTN 80978588. 

Findings

 We assessed 11 914 participants for eligibility. 5800 participants were randomised, of whom 2915 smokers were allocated to the txt2stop intervention and 2885 were allocated to the control group; eight were excluded because they were randomised more than once. Primary outcome data were available for 5524 (95%) participants. Biochemically verified continuous abstinence at 6 months was significantly increased in the txt2stop group (10·7% txt2stop vs 4·9% control, relative risk [RR] 2·20, 95% CI 1·80–2·68; p<0·0001). Similar results were obtained when participants that were lost to follow-up were treated as smokers (268 [9%] of 2911 txt2stop vs 124 [4%] of 2881 control [RR 2·14, 95% CI 1·74–2·63; p<0·0001]), and when they were excluded (268 [10%] of 2735 txt2stop vs 124 [4%] of 2789 control [2·20, 1·79–2·71; p<0·0001]). No significant heterogeneity was shown in any of the prespecified subgroups. 

Interpretation

 The txt2stop smoking cessation programme significantly improved smoking cessation rates at 6 months and should be considered for inclusion in smoking cessation services. 

Funding

 UK Medical Research Council, Primary Care Research Networks.

In this paper, we formalize the application of multivariate meta‐analysis and meta‐regression to synthesize estimates of multi‐parameter associations obtained from different studies. This modelling approach extends the standard two‐stage analysis used to combine results across different sub‐groups or populations. The most straightforward application is for the meta‐analysis of non‐linear relationships, described for example by regression coefficients of splines or other functions, but the methodology easily generalizes to any setting where complex associations are described by multiple correlated parameters. The modelling framework of multivariate meta‐analysis is implemented in the package mvmeta within the statistical environment R . As an illustrative example, we propose a two‐stage analysis for investigating the non‐linear exposure–response relationship between temperature and non‐accidental mortality using time‐series data from multiple cities. Multivariate meta‐analysis represents a useful analytical tool for studying complex associations through a two‐stage procedure. Copyright © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.

SUMMARY In designed experiments and in particular longitudinal studies, the aim may be to assess the effect of a quantitative variable such as time on treatment effects. Modelling treatment effects can be complex in the presence of other sources of variation. Three examples are presented to illustrate an approach to analysis in such cases. The first example is a longitudinal experiment on the growth of cows under a factorial treatment structure where serial correlation and variance heterogeneity complicate the analysis. The second example involves the calibration of optical density and the concentration of a protein DNase in the presence of sampling variation and variance heterogeneity. The final example is a multienvironment agricultural field experiment in which a yield–seeding rate relationship is required for several varieties of lupins. Spatial variation within environments, heterogeneity between environments and variation between varieties all need to be incorporated in the analysis. In this paper, the cubic smoothing spline is used in conjunction with fixed and random effects, random coefficients and variance modelling to provide simultaneous modelling of trends and covariance structure. The key result that allows coherent and flexible empirical model building in complex situations is the linear mixed model representation of the cubic smoothing spline. An extension is proposed in which trend is partitioned into smooth and non-smooth components. Estimation and inference, the analysis of the three examples and a discussion of extensions and unresolved issues are also presented.

This paper provides an overview of multiple imputation and current perspectives on its use in medical research. We begin with a brief review of the problem of handling missing data in general and place multiple imputation in this context, emphasizing its relevance for longitudinal clinical trials and observational studies with missing covariates. We outline how multiple imputation proceeds in practice and then sketch its rationale. We explore the problem of obtaining proper imputations in some detail and distinguish two main classes of approach, methods based on fully multivariate models, and those that iterate conditional univariate models. We show how the use of so-called uncongenial imputation models are particularly valuable for sensitivity analyses and also for certain analyses in clinical trial settings. We also touch upon other forms of sensitivity analysis that use multiple imputation. Finally, we give some open questions that the increasing use of multiple imputation has thrown up, which we believe are useful directions for future research.

An approximate small sample variance estimator for fixed effects from the multivariate normal linear model, together with appropriate inference tools based on a scaled F pivot, is now well established in practice and there is a growing literature on its properties in a variety of settings. Although effective under linear covariance structures, there are examples of nonlinear structures for which it does not perform as well. The cause of this problem is shown to be a missing term in the underlying Taylor series expansion which accommodates the bias in the estimators of the parameters of the covariance structure. The form of this missing term is derived, and then used to adjust the small sample variance estimator. The behaviour of the resulting estimator is explored in terms of invariance under transformation of the covariance parameters and also using a simulation study. It is seen to perform successfully in the way predicted from its derivation.

Using standard missing data taxonomy, due to Rubin and co‐workers, and simple algebraic derivations, it is argued that some simple but commonly used methods to handle incomplete longitudinal clinical trial data, such as complete case analyses and methods based on last observation carried forward, require restrictive assumptions and stand on a weaker theoretical foundation than likelihood‐based methods developed under the missing at random (MAR) framework. Given the availability of flexible software for analyzing longitudinal sequences of unequal length, implementation of likelihood‐based MAR analyses is not limited by computational considerations. While such analyses are valid under the comparatively weak assumption of MAR, the possibility of data missing not at random (MNAR) is difficult to rule out. It is argued, however, that MNAR analyses are, themselves, surrounded with problems and therefore, rather than ignoring MNAR analyses altogether or blindly shifting to them, their optimal place is within sensitivity analysis. The concepts developed here are illustrated using data from three clinical trials, where it is shown that the analysis method may have an impact on the conclusions of the study.