Summary

 Infections are associated with extensive platelet consumption, representing a high risk for health. However, the mechanism coordinating the rapid regeneration of the platelet pool during such stress conditions remains unclear. Here, we report that the phenotypic hematopoietic stem cell (HSC) compartment contains stem-like megakaryocyte-committed progenitors (SL-MkPs), a cell population that shares many features with multipotent HSCs and serves as a lineage-restricted emergency pool for inflammatory insults. During homeostasis, SL-MkPs are maintained in a primed but quiescent state, thus contributing little to steady-state megakaryopoiesis. Even though lineage-specific megakaryocyte transcripts are expressed, protein synthesis is suppressed. In response to acute inflammation, SL-MkPs become activated, resulting in megakaryocyte protein production from pre-existing transcripts and a maturation of SL-MkPs and other megakaryocyte progenitors. This results in an efficient replenishment of platelets that are lost during inflammatory insult. Thus, our study reveals an emergency machinery that counteracts life-threatening platelet depletions during acute inflammation.

Highlights•Myc-depleted ESCs exhibit reversible biosynthetic dormancy and proliferation arrest•Myc expression is strongly reduced in hormonally induced diapause embryos•Myc mutant ESCs and diapause embryos have similar expression signatures•Myc depletion induces a reversible, pluripotent diapause-like state in blastocystsSummaryMouse embryonic stem cells (ESCs) are maintained in a naive ground state of pluripotency in the presence of MEK and GSK3 inhibitors. Here, we show that ground-state ESCs express low Myc levels. Deletion of both c-myc and N-myc (dKO) or pharmacological inhibition of Myc activity strongly decreases transcription, splicing, and protein synthesis, leading to proliferation arrest. This process is reversible and occurs without affecting pluripotency, suggesting that Myc-depleted stem cells enter a state of dormancy similar to embryonic diapause. Indeed, c-Myc is depleted in diapaused blastocysts, and the differential expression signatures of dKO ESCs and diapaused epiblasts are remarkably similar. Following Myc inhibition, pre-implantation blastocysts enter biosynthetic dormancy but can progress through their normal developmental program after transfer into pseudo-pregnant recipients. Our study shows that Myc controls the biosynthetic machinery of stem cells without affecting their potency, thus regulating their entry and exit from the dormant state.Graphical abstract

IntroductionReal-world data are limited on treatment sequencing and outcomes after first-line (1L) immune checkpoint inhibitor (CPI)-based combination treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC).Patients and MethodsIn this real-world, UK-based, retrospective study (CARINA; NCT04957160), data were obtained from hospital and electronic prescribing records. Patients were aged ≥ 18 years at aRCC diagnosis and had received 1L CPI–CPI or tyrosine kinase inhibitor (TKI)–CPI combination therapy before second-line (2L) therapy including cabozantinib. We describe treatment outcomes including 1L and 2L durations of treatment (DoT) and overall survival (OS).ResultsData from April 2015 to June 2022 were collected on 281 patients from nine UK centres. Median 1L DoT was 2.3 months for CPI–CPI therapy (n = 171) and 5.0 months for TKI–CPI therapy (n = 58). After 1L CPI–CPI or TKI–CPI therapy, median 2L DoT was 5.8 versus 4.2 months, respectively, for cabozantinib (n = 163), and 3.8 versus 2.4 months for other therapies (n = 118); median 2L OS was 15.2 and 15.3 months, respectively, for cabozantinib, and 14.6 and 24.2 months for other therapies.ConclusionDoT for 2L treatment was numerically better for cabozantinib than for other therapies, and after 1L CPI–CPI therapy than after 1L TKI–CPI therapy. Median OS was similar for 2L cabozantinib and other 2L therapies, and median OS for 2L cabozantinib was similar after both 1L therapy types. These results demonstrate the antitumour effect of 2L therapies, including cabozantinib, after 1L CPI-based combination treatment, regardless of whether 1L CPI–CPI or TKI–CPI therapy is used.