Jane Worthington and colleagues use a high-density genotyping chip to identify new susceptibility loci for rheumatoid arthritis and examine genetic overlap with other autoimmune diseases. Their results increase the number of confirmed rheumatoid arthritis risk loci in individuals of European ancestry and refine the location of many previously identified association signals to single genes. Using the Immunochip custom SNP array, which was designed for dense genotyping of 186 loci identified through genome-wide association studies (GWAS), we analyzed 11,475 individuals with rheumatoid arthritis (cases) of European ancestry and 15,870 controls for 129,464 markers. We combined these data in a meta-analysis with GWAS data from additional independent cases (n = 2,363) and controls (n = 17,872). We identified 14 new susceptibility loci, 9 of which were associated with rheumatoid arthritis overall and five of which were specifically associated with disease that was positive for anticitrullinated peptide antibodies, bringing the number of confirmed rheumatoid arthritis risk loci in individuals of European ancestry to 46. We refined the peak of association to a single gene for 19 loci, identified secondary independent effects at 6 loci and identified association to low-frequency variants at 4 loci. Bioinformatic analyses generated strong hypotheses for the causal SNP at seven loci. This study illustrates the advantages of dense SNP mapping analysis to inform subsequent functional investigations.

Importance

International guidelines advocate a 7- to 14-day course of systemic glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). However, the optimal dose and duration are unknown.

Objective

To investigate whether a short-term (5 days) systemic glucocorticoid treatment in patients with COPD exacerbation is noninferior to conventional (14 days) treatment in clinical outcome and whether it decreases the exposure to steroids.

Design, Setting, and Patients

REDUCE (Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD), a randomized, noninferiority multicenter trial in 5 Swiss teaching hospitals, enrolling 314 patients presenting to the emergency department with acute COPD exacerbation, past or present smokers (≥20 pack-years) without a history of asthma, from March 2006 through February 2011.

Interventions

Treatment with 40 mg of prednisone daily for either 5 or 14 days in a placebo-controlled, double-blind fashion. The predefined noninferiority criterion was an absolute increase in exacerbations of at most 15%, translating to a critical hazard ratio of 1.515 for a reference event rate of 50%.

Main Outcome and Measure

Time to next exacerbation within 180 days.

Results

Of 314 randomized patients, 289 (92%) of whom were admitted to the hospital, 311 were included in the intention-to-treat analysis and 296 in the per-protocol analysis. Hazard ratios for the short-term vs conventional treatment group were 0.95 (90% CI, 0.70 to 1.29; P = .006 for noninferiority) in the intention-to-treat analysis and 0.93 (90% CI, 0.68 to 1.26; P = .005 for noninferiority) in the per-protocol analysis, meeting our noninferiority criterion. In the short-term group, 56 patients (35.9%) reached the primary end point; 57 (36.8%) in the conventional group. Estimates of reexacerbation rates within 180 days were 37.2% (95% CI, 29.5% to 44.9%) in the short-term; 38.4% (95% CI, 30.6% to 46.3%) in the conventional, with a difference of −1.2% (95% CI, −12.2% to 9.8%) between the short-term and the conventional. Among patients with a reexacerbation, the median time to event was 43.5 days (interquartile range [IQR], 13 to 118) in the short-term and 29 days (IQR, 16 to 85) in the conventional. There was no difference between groups in time to death, the combined end point of exacerbation, death, or both and recovery of lung function. In the conventional group, mean cumulative prednisone dose was significantly higher (793 mg [95% CI, 710 to 876 mg] vs 379 mg [95% CI, 311 to 446 mg], P < .001), but treatment-associated adverse reactions, including hyperglycemia and hypertension, did not occur more frequently.

Conclusions and Relevance

In patients presenting to the emergency department with acute exacerbations of COPD, 5-day treatment with systemic glucocorticoids was noninferior to 14-day treatment with regard to reexacerbation within 6 months of follow-up but significantly reduced glucocorticoid exposure. These findings support the use of a 5-day glucocorticoid treatment in acute exacerbations of COPD.

Trial Registration

isrctn.org Identifier: ISRCTN19646069

Abstract Objective Interleukin‐33 (IL‐33; or, IL‐1F11) was recently identified as the ligand of the IL‐1 family receptor T1/ST2. The aim of this study was to examine IL‐33 production in human and mouse joints and to investigate the role of IL‐33 and T1/ST2 in experimental arthritis. Methods IL‐33 expression was examined in human synovial tissue, rheumatoid arthritis (RA) synovial fibroblasts, and arthritic mouse joints. Mice with collagen‐induced arthritis (CIA) were treated with blocking anti‐ST2 antibody or control antibody beginning at the onset of disease. Arthritis severity was assessed by clinical and histologic scoring. Draining lymph node (LN) cell responses were examined ex vivo, and joint messenger RNA (mRNA) was used for expression profiling. Results IL‐33 was highly expressed in human RA synovium. In cultured synovial fibroblasts, IL‐33 expression was strongly induced by IL‐1β and/or tumor necrosis factor α. Furthermore, IL‐33 mRNA was detected in the joints of mice with CIA and increased during the early phase of the disease. Administration of a blocking anti‐ST2 antibody at the onset of disease attenuated the severity of CIA and reduced joint destruction. Anti‐ST2 antibody treatment was associated with a marked decrease in interferon‐γ production as well as with a more limited reduction in IL‐17 production by ex vivo–stimulated draining LN cells. Finally, RANKL mRNA levels in the joint were reduced by anti‐ST2 treatment. Conclusion IL‐33 is produced locally in inflamed joints, and neutralization of IL‐33 signaling has a therapeutic effect on the course of arthritis. These observations suggest that locally produced IL‐33 may contribute to the pathogenesis of joint inflammation and destruction.

The clinical course and eventual outcome, or prognosis, of complex diseases varies enormously between affected individuals. This variability critically determines the impact a disease has on a patient's life but is very poorly understood. Here, we exploit existing genome-wide association study data to gain insight into the role of genetics in prognosis. We identify a noncoding polymorphism in FOXO3A (rs12212067: T > G) at which the minor (G) allele, despite not being associated with disease susceptibility, is associated with a milder course of Crohn's disease and rheumatoid arthritis and with increased risk of severe malaria. Minor allele carriage is shown to limit inflammatory responses in monocytes via a FOXO3-driven pathway, which through TGFβ1 reduces production of proinflammatory cytokines, including TNFα, and increases production of anti-inflammatory cytokines, including IL-10. Thus, we uncover a shared genetic contribution to prognosis in distinct diseases that operates via a FOXO3-driven pathway modulating inflammatory responses.PaperClip/cms/asset/8296ce7c-a7e1-4634-a4b8-100784190d76/mmc5.mp3Loading ...(mp3, 3.45 MB) Download audio

In the past four decades, a plethora of genetic association studies have been carried out in cohorts of patients with rheumatoid arthritis. These studies have highlighted key aspects of disease pathogenesis and suggested causal mechanisms. In this review, we discuss major advances in our understanding of the genetic architecture of rheumatoid arthritis susceptibility, severity and treatment response and explain how genetics supports current models of disease pathogenesis and outcome. We outline future research directions, like Mendelian randomisation, and present a number of potential avenues for clinical translation, including risk and outcome prediction, patient stratification into treatment response groups and pharmacological applications.

Background:

 Musculoskeletal (MSK) symptoms are the leading contributor to various diseases and disability, affecting around 1.7 billion people globally. Early disease stratification is important to ensure appropriate and timely care (most suited healthcare provider and best treatment choice). Currently the patient journey to diagnosis and effective treatment is long and inefficient, resulting in persistent disease burden and economic loss. Suboptimal care is due to inadequate access to healthcare, insufficiently understood disease etiology, similar symptoms of different diseases, lack of discriminatory tests and a trial-and-error approach in treatment. 

Objectives:

 SPIDeRR aims to disentangle the real-life complexity of early diagnosis of musculoskeletal problems in general, and rheumatic diseases in particular, by considering the complete picture of factors influencing patients' symptoms. It is a unique and first-in-kind consortium of 18 partners that connects all stakeholders including academic institutions, foundations/networks (o.a. patient organization) and biotech companies within Europe. 

Methods:

 SPIDeRR's approach goes well beyond the state-of-the-art by: -developing novel high throughput methods to analyze high dimensional multimodal clinical and biologic data from various European healthcare systems to capture and predict patient trajectory towards Rheumatic disease diagnosis. -generating supervised machine learning models that facilitate patient stratification with/without rheumatic diseases underlying similar symptoms through integration of all relevant data dimensions (symptoms, comorbidities, social circumstances, electronic health records (EHR), biomarkers and genetics) from different healthcare levels (primary and secondary care as well as patients independently seeking advice online). -expediting diagnosis through integration of patients' clinical and biological data and enabling physicians to promptly choose a personalized therapy, which will take into account specific molecular pathways and short-and long-term effects, including risks for co-morbidities. -generating a real time and reliable pan-European rheumatic patient journey map in both qualitative and quantitative manner that will develop new pipelines for translational data science and yield opportunities for novel therapies and treatment strategies. -carry out usability and acceptability studies to ensure alignment of the developed tools to end users in their context, and in turn, improve adoption and uptake of SPIDeRR tools. 

Results:

 The consortium aims to deliver validated, evidence-based and data-driven diagnostic and treatment support tools for all stakeholders in the healthcare value chain (Figure 1). Specifically, SPIDERR will deliver three clinical models tailored to European countries 1) Rheumatic? A user-friendly online symptom checker for patients with MSK complaints, 2) Modular-SPIDeRR.A decision support tool for primary care providers that guides for diagnostic tests and secondary care referrals, 3) Rheumatic Digital Twin. A patient-patient similarity network to optimize diagnostic groups in rheumatology and support treatment decisions. To achieve this, we will additionally deliver solutions for data integration and shared analyses though a general data protection regulation (GDPR) compliant digital research environment and federated learning pipelines. Finally, we will test the acceptability and feasibility of the models through stakeholders' studies and provide an implementation scene tailored to current healthcare in Europe. 

Conclusion:

 SPIDeRR, promises to achieve high impact through transformation of the patient pathway, specifically at the rheumatology level, from the earliest stages of disease development — stemming from genetic predisposition combined with environmental risk factors — towards first symptoms, the onset of chronic disease and identification of the optimal personalized treatment. REFERENCES: NIL. 

Acknowledgements:

 SPIDeRR is funded by the European Union under grant agreement no. 101080711. 

Disclosure of Interests:

 None declared.