Abstract Some calcium channels selectively permeate Ca 2+ , despite the high concentration of monovalent ions in the surrounding environment, which is essential for many physiological processes. Without atomistic and dynamical ion permeation details, the underlying mechanism of Ca 2+ selectivity has long been an intensively studied, yet controversial, topic. This study takes advantage of the homologous Ca 2+ -selective TRPV6 and non-selective TRPV1 and utilizes the recently solved open-state structures and a newly developed multi-site calcium model to investigate the ion binding and permeation features in TRPV channels by molecular dynamics simulations. Our results revealed that the open-state TRPV6 and TRPV1 show distinct ion-binding patterns in the selectivity filter, which lead to different ion permeation features. Two Ca 2+ ions simultaneously bind to the selectivity filter of TRPV6 compared with only one Ca 2+ in case of TRPV1. Multiple Ca 2+ binding at the selectivity filter of TRPV6 permeated in a concerted manner, which could efficiently block the permeation of Na + . Cations of various valences differentiate between the binding sites at the entrance of the selectivity filter in TRPV6. Ca 2+ preferentially binds to the central site with a higher probability of permeation, repelling Na + to a peripheral site. Therefore, we believe that ion binding competition at the selectivity filter of calcium channels, including the binding strength and number of binding sites, determines Ca 2+ selectivity under physiological conditions. Additionally, our results showed that pore helix flexibility and the cytosolic domain of TRPV channels regulate ion permeability.

NompC was one of the earliest identified mechanosensitive ion channels responsible for the sensation of touch and balance in Drosophila melanogaster . A tethered gating model was proposed for NompC and the Cryo-EM structure has been solved. However, the atomistic mechano-gating mechanism still remains elusive. Here we show the atomistic details of the NompC channel opening in response to the compression of the intracellular domain while remaining closed under an intracellular stretch. This is demonstrated by all-atom molecular dynamics simulations and evidenced by electrophysiological experiments. Under intracellular compression, the ankyrin repeat region undergoes a significant conformational change and passes the mechanical force to the linker helices like a spring with a force constant of ~3.3 pN/nm. The linker helix region acts as a bridge between the ankyrin repeats and TRP domain, and most of the mutations breaking the hydrogen bonds around this region lead to the loss-of-function of the channel. Eventually, the compression-induced mechanical force is passed from the linker helices onto the TRP domain, which then undergoes a clockwise rotation that leads to the opening of the channel. This work provides a clear picture of how a pushing force opens the mechanosensitive ion channel NompC, which might be a universal gating mechanism of similar tethered mechanosensitive ion channels, enabling cells to feel and respond to compression or shrinking.

The ryanodine receptors (RyR) are ion channels responsible for the release of Ca2+ from the sarco/endoplasmic reticulum and play a crucial role in the precise control of Ca2+ concentration in the cytosol. The detailed permeation mechanism of Ca2+ through RyR is still elusive. By using molecular dynamics simulations with a specially designed Ca2+ model, here we show that multiple Ca2+ accumulate in the upper selectivity filter of RyR1, but only one Ca2+ can enter and translocate in the narrow pore at a time. The Ca2+ is nearly fully hydrated during the whole permeation process, with the first solvation shell intact even at the narrowest constrict sites of the selectivity filter and gate. These results present a one-at-a-time permeation pattern for the hydrated ions, which is distinct from the fully/partially dehydrated knock-on permeation in K+ and Na+ channels and uncovers the underlying reason for the high permeability and low selectivity of the RyR channels.

Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide, but there are limited therapeutic options and no current cure. While the involvement of microglia in AD has been highly appreciated, the role of other innate and adaptive immune cells remains largely unknown, partly due to their scarcity and heterogeneity. This study aimed to study non-microglial immune cells in wild type and AD-transgenic mouse brains across different ages. Our results uncovered the presence of a unique CD8+ T cell population that were selectively increased in aging AD mouse brains, here referred to as "disease-associated T cells (DATs)". These DATs were found to express an elevated tissue-resident memory and Type I interferon-responsive gene signature. Further analysis of aged AD mouse brains showed that these CD8+ T cells were not present in peripheral or meningeal tissues. Preventing CD8+ T cell development in AD-transgenic mice via genetic deletion of beta-2 microglobulin ( B2m ) led to a reduction of amyloid-β plaque formation in aged mice, and improved memory in AD-transgenic mice as early as four months of age. The integration of transcriptomic and epigenomic profiles at the single-cell level revealed potential transcription factors that reshape the regulomes of CD8+ T cells. These findings highlight a critical role for DATs in the progression of AD and provide a new avenue for treatment.

Artemisia selengensis Turcz is a perennial herb belonging to the genus Artemisia in the family Asteraceae. Known for its nutrient richness, distinct flavor, and medicinal properties, Artemisia selengensis Turcz. has garnered attention. However, its efficacy, particularly in alleviating hepatic injury, remains underexplored. This study aims to assess the therapeutic potential of the 50% ethanol extract of Artemisia selengensis Turcz. (ASTE) in a mouse model of Dibutyl phthalate (DBP)‐induced liver injury. Through multi‐omics analysis, including transcriptomics, metabolomics, and intestinal flora examination, we explored the pathways and key targets of ASTE in treating liver injury. Network pharmacology further identified the crucial components of ASTE for liver injury treatment. Our findings indicate that ASTE affects intestinal flora such as Adlercreutzia through flavonoids, particularly naringin and epicatechin. Additionally, key genes in the PPAR pathway, such as Fabp3, Fabp5, Ehhadh, and Pltp, influence glycerophospholipid metabolism, contributing to liver injury amelioration. This study sheds light on the molecular mechanisms underlying ASTE's hepatoprotective effects, laying the groundwork for its potential application as a functional food.