Cetuximab, an antibody directed against the epidermal growth factor receptor, is an effective clinical therapy for patients with colorectal, head and neck, and non-small cell lung cancer, particularly for those with KRAS and BRAF wild-type cancers. Treatment in all patients is limited eventually by the development of acquired resistance, but little is known about the underlying mechanism. Here, we show that activation of ERBB2 signaling in cell lines, either through ERBB2 amplification or through heregulin up-regulation, leads to persistent extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling and consequently to cetuximab resistance. Inhibition of ERBB2 or disruption of ERBB2/ERBB3 heterodimerization restores cetuximab sensitivity in vitro and in vivo. A subset of colorectal cancer patients who exhibit either de novo or acquired resistance to cetuximab-based therapy has ERBB2 amplification or high levels of circulating heregulin. Collectively, these findings identify two distinct resistance mechanisms, both of which promote aberrant ERBB2 signaling, that mediate cetuximab resistance. Moreover, these results suggest that ERBB2 inhibitors, in combination with cetuximab, represent a rational therapeutic strategy that should be assessed in patients with cetuximab-resistant cancers.

Background/Aim: Few studies have examined the association between programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression in small cell lung cancer and the effect of chemoimmunotherapy. Patients and Methods: Patients diagnosed with extensive-stage small cell lung cancer at our hospital between September 2019 and August 2023, who were treated with atezolizumab plus carboplatin and etoposide and had pathological tissue immunostained with SP142, were retrospectively examined to determine whether treatment efficacy differed depending on the expression of PD-L1. Results: Twenty-nine patients were analyzed. SP142 immunostaining revealed that the tumor cell (TC) score was 3, 2, 1, and 0 in 1, 0, 0, and 28 cases, respectively. The tumor-infiltrating cell (IC) score was 3, 2, 1, and 0 in 1, 0, 5, and 23 cases, respectively. The median progression-free survival (PFS) of the patients who tested positive and negative for TC was 13 and 5 months, respectively [hazard ratio (HR)=0.041; 95% confidence interval (CI)=0.000-36.225; p=0.109]; and the median overall survival (OS) was 13 and 7.5 months (HR=0.046; 95%CI=0.000-948.833; p=0.338), respectively. The median PFS of the patients who tested positive and negative for IC was 8 and 4 months, respectively (HR=0.216; 95%CI=0.061-0.765; p=0.004); the median OS was 15 and 8 months, respectively (HR=0.573; 95%CI=0.168-1.955; p=0.346). Conclusion: Patients who tested positive for IC had a significantly longer PFS than those who tested negative. Thus, PD-L1 expression may be a predictive factor of efficacy of chemoimmunotherapy in extensive-stage small cell lung cancer.