Mutations in the genes for amyloid precursor protein (APP) and presenilins (PS1, PS2) increase production of β-amyloid 42 (Aβ 42 ) and cause familial Alzheimer's disease (FAD). Transgenic mice that express FAD mutant APP and PS1 overproduce Aβ 42 and exhibit amyloid plaque pathology similar to that found in AD, but most transgenic models develop plaques slowly. To accelerate plaque development and investigate the effects of very high cerebral Aβ 42 levels, we generated APP/PS1 double transgenic mice that coexpress five FAD mutations (5XFAD mice) and additively increase Aβ 42 production. 5XFAD mice generate Aβ 42 almost exclusively and rapidly accumulate massive cerebral Aβ 42 levels. Amyloid deposition (and gliosis) begins at 2 months and reaches a very large burden, especially in subiculum and deep cortical layers. Intraneuronal Aβ 42 accumulates in 5XFAD brain starting at 1.5 months of age (before plaques form), is aggregated (as determined by thioflavin S staining), and occurs within neuron soma and neurites. Some amyloid deposits originate within morphologically abnormal neuron soma that contain intraneuronal Aβ. Synaptic markers synaptophysin, syntaxin, and postsynaptic density-95 decrease with age in 5XFAD brain, and large pyramidal neurons in cortical layer 5 and subiculum are lost. In addition, levels of the activation subunit of cyclin-dependent kinase 5, p25, are elevated significantly at 9 months in 5XFAD brain, although an upward trend is observed by 3 months of age, before significant neurodegeneration or neuron loss. Finally, 5XFAD mice have impaired memory in the Y-maze. Thus, 5XFAD mice rapidly recapitulate major features of AD amyloid pathology and may be useful models of intraneuronal Aβ 42 -induced neurodegeneration and amyloid plaque formation.

The authors applied a correlation-based metric, ‘differential stability’ (DS), to assess reproducibility of gene expression patterning across individual brains, revealing mesoscale genetic organization. The highest DS genes were enriched for brain-related biological annotations, disease associations and drug targets, and their anatomical expression pattern correlated with resting state functional connectivity. The structure and function of the human brain are highly stereotyped, implying a conserved molecular program responsible for its development, cellular structure and function. We applied a correlation-based metric called differential stability to assess reproducibility of gene expression patterning across 132 structures in six individual brains, revealing mesoscale genetic organization. The genes with the highest differential stability are highly biologically relevant, with enrichment for brain-related annotations, disease associations, drug targets and literature citations. Using genes with high differential stability, we identified 32 anatomically diverse and reproducible gene expression signatures, which represent distinct cell types, intracellular components and/or associations with neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Genes in neuron-associated compared to non-neuronal networks showed higher preservation between human and mouse; however, many diversely patterned genes displayed marked shifts in regulation between species. Finally, highly consistent transcriptional architecture in neocortex is correlated with resting state functional connectivity, suggesting a link between conserved gene expression and functionally relevant circuitry.

Although there have been major advances in elucidating the functional biology of the human brain, relatively little is known of its cellular and molecular organization. Here we report a large-scale characterization of the expression of ∼1,000 genes important for neural functions by in situ hybridization at a cellular resolution in visual and temporal cortices of adult human brains. These data reveal diverse gene expression patterns and remarkable conservation of each individual gene's expression among individuals (95%), cortical areas (84%), and between human and mouse (79%). A small but substantial number of genes (21%) exhibited species-differential expression. Distinct molecular signatures, comprised of genes both common between species and unique to each, were identified for each major cortical cell type. The data suggest that gene expression profile changes may contribute to differential cortical function across species, and in particular, a shift from corticosubcortical to more predominant corticocortical communications in the human brain.