Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
CM
Christopher Miller
Author with expertise in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
19
(89% Open Access)
Cited by:
10,604
h-index:
68
/
i10-index:
159
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

ER–mitochondria associations are regulated by the VAPB–PTPIP51 interaction and are disrupted by ALS/FTD-associated TDP-43

Radu Stoica et al.Jun 3, 2014
Abstract Mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER) form tight structural associations and these facilitate a number of cellular functions. However, the mechanisms by which regions of the ER become tethered to mitochondria are not properly known. Understanding these mechanisms is not just important for comprehending fundamental physiological processes but also for understanding pathogenic processes in some disease states. In particular, disruption to ER–mitochondria associations is linked to some neurodegenerative diseases. Here we show that the ER-resident protein VAPB interacts with the mitochondrial protein tyrosine phosphatase-interacting protein-51 (PTPIP51) to regulate ER–mitochondria associations. Moreover, we demonstrate that TDP-43, a protein pathologically linked to amyotrophic lateral sclerosis and fronto-temporal dementia perturbs ER–mitochondria interactions and that this is associated with disruption to the VAPB–PTPIP51 interaction and cellular Ca 2+ homeostasis. Finally, we show that overexpression of TDP-43 leads to activation of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and that GSK-3β regulates the VAPB–PTPIP51 interaction. Our results describe a new pathogenic mechanism for TDP-43.
0

Immune Modulation by Altered Nutrient Metabolism: Nutritional Control of Immune-Induced Growth Depression

Mark Cook et al.Jul 1, 1993
The ability of conjugated isomers of linoleic acid (CLA) to prevent reduced growth rate following endotoxin (lipopolysaccharide, LPS) injection was studied in two chick trials and one rat trial. Chicks (10 per treatment) were fed a corn and soybean meal-based diet with or without .5% CLA. At 21 days of age, chicks were weighed and injected i.p. with 1 mg/kg BW Escherichia coli LPS and sterile PBS. Body weights were again determined 24 h later. Antibody responses to SRBC were also determined. Rats fed .5% stearic acid or CLA for 4 wk (seven per treatment) were also injected with LPS, and BW change over a 24-h postinjection period was determined. Antibody responses to BSA, phytohemagglutinin foot pad swelling, and phagocytosis of elicited peritoneal macrophages were also determined. The CLA had no adverse effects on any immune variables measured in the chicks and rats. The CLA enhanced the phytohemagglutinin response and macrophage phagocytosis in rats. Chicks fed CLA and injected with LPS continued to grow, whereas those not fed CLA either failed to grow or lost weight following LPS injection. Both control and CLA-fed rats lost weight over the 24-h period after LPS injection; however, the loss of weight in rats fed CLA was only half of the weight loss of the control rats. Thus, CLA is effective in preventing the catabolic effects of immune stimulation.
0

VAPB interacts with the mitochondrial protein PTPIP51 to regulate calcium homeostasis

Kurt Vos et al.Nov 30, 2011
A proline to serine substitution at position 56 in the gene encoding vesicle-associated membrane protein-associated protein B (VAPB) causes some dominantly inherited familial forms of motor neuron disease including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) type-8. VAPB is an integral endoplasmic reticulum (ER) protein whose amino-terminus projects into the cytosol. Overexpression of ALS mutant VAPBP56S disrupts ER structure but the mechanisms by which it induces disease are not properly understood. Here we show that VAPB interacts with the outer mitochondrial membrane protein, protein tyrosine phosphatase-interacting protein 51 (PTPIP51). ER and mitochondria are both stores for intracellular calcium (Ca2+) and Ca2+ exchange between these organelles occurs at regions of ER that are closely apposed to mitochondria. These are termed mitochondria-associated membranes (MAM). We demonstrate that VAPB is a MAM protein and that loss of either VAPB or PTPIP51 perturbs uptake of Ca2+ by mitochondria following release from ER stores. Finally, we demonstrate that VAPBP56S has altered binding to PTPIP51 and increases Ca2+ uptake by mitochondria following release from ER stores. Damage to ER, mitochondria and Ca2+ homeostasis are all seen in ALS and we discuss the implications of our findings in this context.
0

Alzheimer's disease-like phosphorylation of the microtubule-associated protein tau by glycogen synthase kinase-3 in transfected mammalian cells

Simon Lovestone et al.Dec 1, 1994
Background: Paired helical filaments (PHFs) are a characteristic pathological feature of Alzheimer's disease; their principal component is the microtubule-associated protein tau. The tau in PHFs (PHF-tau) is hyperphosphorylated, but the cellular mechanisms responsible for this hyperphosphorylation have yet to be elucidated. A number of kinases, including mitogen-activated protein (MAP) kinase, glycogen synthase kinase (GSK)-3α, GSK-3β and cyclin-dependent kinase-5, phosphorylate recombinant tau in vitro so that it resembles PHF-tau as judged by its reactivity with a panel of antibodies capable of discriminating between normal tau and PHF-tau, and by a reduced electrophoretic mobility that is characteristic of PHF-tau. To determine whether MAP kinase, GSK-3α and GSK-3β can also induce Alzheimer's disease-like phosphorylation of tau in mammalian cells, we studied the phosphorylation status of tau in primary neuronal cultures and transfected COS cells following changes in the activities of MAP kinase and GSK-3. Results Activating MAP kinase in cultures of primary neurons or transfected COS cells expressing tau isoforms did not increase the level of phosphorylation for any PHF-tau epitope investigated. But elevating GSK-3 activity in the COS cells by co-transfection with GSK-3α or GSK-3β decreased the electrophoretic mobility of tau so that it resembled that of PHF-tau, and induced reactivity with eight PHF-tau-selective monoclonal antibodies. Conclusion Our data indicate that GSK-3α and/or GSK-3β, but not MAP kinase, are good candidates for generating PHF-type phosphorylation of tau in Alzheimer's disease. The involvement of other kinases in the generation of PHFs cannot, however, be eliminated. Our results suggest that aberrant regulation of GSK-3 may be a pathogenic mechanism in Alzheimer's disease.
0

High Resolution Fossil Fuel Combustion CO2 Emission Fluxes for the United States

K. Gurney et al.Jun 9, 2009
Quantification of fossil fuel CO2 emissions at fine space and time resolution is emerging as a critical need in carbon cycle and climate change research. As atmospheric CO2 measurements expand with the advent of a dedicated remote sensing platform and denser in situ measurements, the ability to close the carbon budget at spatial scales of âˆ¼100 km2 and daily time scales requires fossil fuel CO2 inventories at commensurate resolution. Additionally, the growing interest in U.S. climate change policy measures are best served by emissions that are tied to the driving processes in space and time. Here we introduce a high resolution data product (the "Vulcan" inventory: www.purdue.edu/eas/carbon/vulcan/) that has quantified fossil fuel CO2 emissions for the contiguous U.S. at spatial scales less than 100 km2 and temporal scales as small as hours. This data product, completed for the year 2002, includes detail on combustion technology and 48 fuel types through all sectors of the U.S. economy. The Vulcan inventory is built from the decades of local/regional air pollution monitoring and complements these data with census, traffic, and digital road data sets. The Vulcan inventory shows excellent agreement with national-level Department of Energy inventories, despite the different approach taken by the DOE to quantify U.S. fossil fuel CO2 emissions. Comparison to the global 1° Ã— 1° fossil fuel CO2 inventory, used widely by the carbon cycle and climate change community prior to the construction of the Vulcan inventory, highlights the space/time biases inherent in the population-based approach.
0
Paper
Citation442
0
Save
0

Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content

Kurt Vos et al.Aug 28, 2007
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late-onset neurological disorder characterized by death of motoneurons. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase-1 (SOD1) cause familial ALS but the mechanisms whereby they induce disease are not fully understood. Here, we use time-lapse microscopy to monitor for the first time the effect of mutant SOD1 on fast axonal transport (FAT) of bona fide cargoes in living neurons. We analyzed FAT of mitochondria that are a known target for damage by mutant SOD1 and also of membrane-bound organelles (MBOs) using EGFP-tagged amyloid precursor protein as a marker. We studied FAT in motor neurons derived from SOD1G93A transgenic mice that are a model of ALS and also in cortical neurons transfected with SOD1G93A and three further ALS-associated SOD1 mutants. We find that mutant SOD1 damages transport of both mitochondria and MBOs, and that the precise details of this damage are cargo-specific. Thus, mutant SOD1 reduces transport of MBOs in both anterograde and retrograde directions, whereas mitochondrial transport is selectively reduced in the anterograde direction. Analyses of the characteristics of mitochondrial FAT revealed that reduced anterograde movement involved defects in anterograde motor function. The selective inhibition of anterograde mitochondrial FAT enhanced their net retrograde movement to deplete mitochondria in axons. Mitochondria in mutant SOD1 expressing cells also displayed features of damage. Together, such changes to mitochondrial function and distribution are likely to compromise axonal function. These alterations represent some of the earliest pathological features so far reported in neurons of mutant SOD1 transgenic mice.
0

The Importance of Tau Phosphorylation for Neurodegenerative Diseases

Wendy Noble et al.Jan 1, 2013
Fibrillar deposits of highly phosphorylated tau are a key pathological feature of several neurodegenerative tauopathies including Alzheimer's disease (AD) and some frontotemporal dementias. Increasing evidence suggests that the presence of these end-stage neurofibrillary lesions do not cause neuronal loss, but rather that alterations to soluble tau proteins induce neurodegeneration. In particular, aberrant tau phosphorylation is acknowledged to be a key disease process, influencing tau structure, distribution, and function in neurons. Although typically described as a cytosolic protein that associates with microtubules and regulates axonal transport, several additional functions of tau have recently been demonstrated, including roles in DNA stabilization, and synaptic function. Most recently, studies examining the trans-synaptic spread of tau pathology in disease models have suggested a potential role for extracellular tau in cell signaling pathways intrinsic to neurodegeneration. Here we review the evidence showing that tau phosphorylation plays a key role in neurodegenerative tauopathies. We also comment on the tractability of altering phosphorylation-dependent tau functions for therapeutic intervention in AD and related disorders.
0
Citation369
0
Save
Load More