Weight loss is recommended for overweight or obese patients with type 2 diabetes on the basis of short-term studies, but long-term effects on cardiovascular disease remain unknown. We examined whether an intensive lifestyle intervention for weight loss would decrease cardiovascular morbidity and mortality among such patients.In 16 study centers in the United States, we randomly assigned 5145 overweight or obese patients with type 2 diabetes to participate in an intensive lifestyle intervention that promoted weight loss through decreased caloric intake and increased physical activity (intervention group) or to receive diabetes support and education (control group). The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for angina during a maximum follow-up of 13.5 years.The trial was stopped early on the basis of a futility analysis when the median follow-up was 9.6 years. Weight loss was greater in the intervention group than in the control group throughout the study (8.6% vs. 0.7% at 1 year; 6.0% vs. 3.5% at study end). The intensive lifestyle intervention also produced greater reductions in glycated hemoglobin and greater initial improvements in fitness and all cardiovascular risk factors, except for low-density-lipoprotein cholesterol levels. The primary outcome occurred in 403 patients in the intervention group and in 418 in the control group (1.83 and 1.92 events per 100 person-years, respectively; hazard ratio in the intervention group, 0.95; 95% confidence interval, 0.83 to 1.09; P=0.51).An intensive lifestyle intervention focusing on weight loss did not reduce the rate of cardiovascular events in overweight or obese adults with type 2 diabetes. (Funded by the National Institutes of Health and others; Look AHEAD ClinicalTrials.gov number, NCT00017953.).

OBJECTIVE—The effectiveness of intentional weight loss in reducing cardiovascular disease (CVD) events in type 2 diabetes is unknown. This report describes 1-year changes in CVD risk factors in a trial designed to examine the long-term effects of an intensive lifestyle intervention on the incidence of major CVD events. RESEARCH DESIGN AND METHODS—This study consisted of a multicentered, randomized, controlled trial of 5,145 individuals with type 2 diabetes, aged 45–74 years, with BMI >25 kg/m2 (>27 kg/m2 if taking insulin). An intensive lifestyle intervention (ILI) involving group and individual meetings to achieve and maintain weight loss through decreased caloric intake and increased physical activity was compared with a diabetes support and education (DSE) condition. RESULTS—Participants assigned to ILI lost an average 8.6% of their initial weight vs. 0.7% in DSE group (P < 0.001). Mean fitness increased in ILI by 20.9 vs. 5.8% in DSE (P < 0.001). A greater proportion of ILI participants had reductions in diabetes, hypertension, and lipid-lowering medicines. Mean A1C dropped from 7.3 to 6.6% in ILI (P < 0.001) vs. from 7.3 to 7.2% in DSE. Systolic and diastolic pressure, triglycerides, HDL cholesterol, and urine albumin-to-creatinine ratio improved significantly more in ILI than DSE participants (all P < 0.01). CONCLUSIONS—At 1 year, ILI resulted in clinically significant weight loss in people with type 2 diabetes. This was associated with improved diabetes control and CVD risk factors and reduced medicine use in ILI versus DSE. Continued intervention and follow-up will determine whether these changes are maintained and will reduce CVD risk.

Background

 Lifestyle interventions produce short-term improvements in glycemia and cardiovascular disease (CVD) risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus, but no long-term data are available. We examined the effects of lifestyle intervention on changes in weight, fitness, and CVD risk factors during a 4-year study. 

Methods

 The Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) trial is a multicenter randomized clinical trial comparing the effects of an intensive lifestyle intervention (ILI) and diabetes support and education (DSE; the control group) on the incidence of major CVD events in 5145 overweight or obese individuals (59.5% female; mean age, 58.7 years) with type 2 diabetes mellitus. More than 93% of participants provided outcomes data at each annual assessment. 

Results

 Averaged across 4 years, ILI participants had a greater percentage of weight loss than DSE participants (−6.15% vs −0.88%;P < .001) and greater improvements in treadmill fitness (12.74% vs 1.96%;P < .001), hemoglobin A_1clevel (−0.36% vs −0.09%;P < .001), systolic (−5.33 vs −2.97 mm Hg;P < .001) and diastolic (−2.92 vs −2.48 mm Hg;P = .01) blood pressure, and levels of high-density lipoprotein cholesterol (3.67 vs 1.97 mg/dL;P < .001) and triglycerides (−25.56 vs −19.75 mg/dL;P < .001). Reductions in low-density lipoprotein cholesterol levels were greater in DSE than ILI participants (−11.27 vs −12.84 mg/dL;P = .009) owing to greater use of medications to lower lipid levels in the DSE group. At 4 years, ILI participants maintained greater improvements than DSE participants in weight, fitness, hemoglobin A_1clevels, systolic blood pressure, and high-density lipoprotein cholesterol levels. 

Conclusions

 Intensive lifestyle intervention can produce sustained weight loss and improvements in fitness, glycemic control, and CVD risk factors in individuals with type 2 diabetes. Whether these differences in risk factors translate to reduction in CVD events will ultimately be addressed by the Look AHEAD trial. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00017953

increasing number of Americans, 1 poses a therapeutic challenge to the clinician.Conventional nonpharmacological interventions based on diet and exercise have limited long-term success in producing sustained weight loss. 2,3Obesity induces multiple metabolic abnormalities that contribute to the pathogenesis of diabetes mellitus and cardiovascular disease 4,5 and is associated with increased morbidity and mortality risk. 6,7A need therefore exists for new and effective therapeutic tools.A potentially promising approach is induction of negative energy balance and weight loss by drug-mediated inhibition of nutrient absorption.Orlistat (Xenical, Hoffman La Roche Inc, Nutley, NJ), a minimally absorbable (Ͻ1%) agent that inhibits activity of pancreatic and gastric lipases, blocks gastrointesti-nal uptake of approximately 30% of ingested fat. 8Assuming incomplete energy compensation, the treated subject consuming an average American diet should gradually lose weight and maintain weight loss.The primary aim of this investigation was to test this hypothesis in a large-scale, 2-year, randomized, double-blind, placebocontrolled study.

Background-The Look AHEAD Study found no significant reduction in cardiovascular disease (CVD) incidence among adults with diabetes enrolled in an intensive weight loss intervention (ILI) compared to those randomized to diabetes support and education (DSE).We examined whether CVD incidence in Look AHEAD varied by weight or fitness change.Methods-Among overweight or obese adults people aged 45-76 with type 2 diabetes in the Look AHEAD study, this observational analysis examined the association of magnitude of weight loss (N=4834) and fitness change (N=4406) over the first year with CVD incidence over a median 10.2 years of follow-up.The primary outcome was a composite of CVD death, myocardial infarction, stroke, or angina hospitalization; the secondary outcome included the same indices plus coronary-artery bypass grafting, carotid endartectomy, percutaneous coronary intervention, hospitalization for congestive heart failure, peripheral vascular disease, or total mortality.Analyses adjusted for baseline differences in weight or fitness, demographics and CVD risk factors.Findings-In analyses of the full cohort combining ILI and DSE, persons who lost > 10% body weight in the first year had 21% lower risk of the primary outcome (HR=0.79,95% CI, 0.64 to 0.98) and a 24% reduced risk of the secondary outcome (HR=0.76,95% CI, 0.63 to 0.91) relative to those with stable weight/weight gain.Achieving a > 2 MET fitness change was associated with a significant reduction in the secondary outcome (HR=0.77,95% CI, 0.61 -0.96) but not the primary outcome (HR=0.78,0.60 -1.03).In analyses treating the DSE as the referent group, ILI participants with > 10% weight losses had a 20% lower risk of the primary outcome (HR=0.80(95% CI, 0.65 -0.99) and a 21% reduced risk of the secondary outcome (0.79 (95% CI, 0.66 -0.95); fitness change was not significantly associated with either outcome.Interpretation-This secondary analysis of Look AHEAD suggests an association between the magnitude of intentional weight loss and CVD incidence.

Observational studies support an association between a low blood 25-hydroxyvitamin D level and the risk of type 2 diabetes. However, whether vitamin D supplementation lowers the risk of diabetes is unknown.

This report provides a further analysis of the first year weight losses in the Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study and identifies factors associated with success. Participants were a total of 5,145 men and women with type 2 diabetes who were recruited at 16 sites and randomly assigned to an intensive lifestyle intervention (ILI) or a control condition, Diabetes Support and Education (DSE). During year 1, participants in ILI received comprehensive diet and physical activity counseling in a total of 42 group and individual sessions, compared with three educational sessions for DSE participants. As reported previously, at the end of the year, ILI participants lost 8.6% of initial weight, compared to 0.7% for DSE ( P < 0.001). Within the ILI group, all racial/ethnic groups achieved clinically significant weight losses (>5.5%), although there were significant differences among groups. For the year, ILI participants attended an average of 35.4 treatment sessions and reported exercising a mean of 136.6 min/week and consuming a total of 360.9 meal replacement products. Greater self‐reported physical activity was the strongest correlate of weight loss, followed by treatment attendance and consumption of meal replacements. The use of orlistat, during the second half of the year, increased weight loss only marginally in those ILI participants who had lost <5% of initial weight during the first 6 months and chose to take the medication thereafter as a toolbox option. The lifestyle intervention was clinically effective in all subsets of an ethnically and demographically diverse population.

This 56-week, randomized, placebo-controlled trial examined the efficacy and safety of naltrexone plus bupropion as an adjunct to intensive behavior modification (BMOD). A total of 793 participants (BMI = 36.5 ± 4.2 kg/m²) was randomly assigned in a 1:3 ratio to: (i) placebo + BMOD (N = 202); or (ii) naltrexone sustained-release (SR, 32 mg/day), combined with bupropion SR (360 mg/day) plus BMOD (i.e., NB32 + BMOD; N = 591). Both groups were prescribed an energy-reduced diet and 28 group BMOD sessions. Co-primary end points were percentage change in weight and the proportion of participants who lost ≥5% weight at week 56. Efficacy analyses were performed on a modified intent-to-treat population (ITT; i.e., participants with ≥1 postbaseline weight while taking study drug (placebo + BMOD, N = 193; NB32 + BMOD, N = 482)). Missing data were replaced with the last observation obtained on study drug. At week 56, weight loss was 5.1 ± 0.6% with placebo + BMOD vs. 9.3 ± 0.4% with NB32 + BMOD (P < 0.001). A completers analysis revealed weight losses of 7.3 ± 0.9% (N = 106) vs. 11.5 ± 0.6% (N = 301), respectively (P < 0.001). A third analysis, which included all randomized participants, yielded losses of 4.9 ± 0.6 vs. 7.8 ± 0.4%, respectively (P < 0.001). Significantly more NB32 + BMOD- vs. placebo + BMOD-treated participants lost ≥5 and ≥10% of initial weight, and the former had significantly greater improvements in markers of cardiometabolic disease risk. NB32 + BMOD was generally well tolerated, although associated with more reports of nausea than placebo + BMOD. The present findings support the efficacy of combined naltrexone/bupropion therapy as an adjunct to intensive BMOD for obesity.