Douglas Easton, Per Hall and colleagues report meta-analyses of genome-wide association studies for breast cancer, including 10,052 cases and 12,575 controls, followed by genotyping using the iCOGS array in an additional 52,675 cases and 49,436 controls from studies within the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). They identify 41 loci newly associated with susceptibility to breast cancer. Breast cancer is the most common cancer among women. Common variants at 27 loci have been identified as associated with susceptibility to breast cancer, and these account for ∼9% of the familial risk of the disease. We report here a meta-analysis of 9 genome-wide association studies, including 10,052 breast cancer cases and 12,575 controls of European ancestry, from which we selected 29,807 SNPs for further genotyping. These SNPs were genotyped in 45,290 cases and 41,880 controls of European ancestry from 41 studies in the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). The SNPs were genotyped as part of a collaborative genotyping experiment involving four consortia (Collaborative Oncological Gene-environment Study, COGS) and used a custom Illumina iSelect genotyping array, iCOGS, comprising more than 200,000 SNPs. We identified SNPs at 41 new breast cancer susceptibility loci at genome-wide significance (P < 5 × 10−8). Further analyses suggest that more than 1,000 additional loci are involved in breast cancer susceptibility.

Genetic testing for breast cancer susceptibility is widely used, but for many genes, evidence of an association with breast cancer is weak, underlying risk estimates are imprecise, and reliable subtype-specific risk estimates are lacking.

Rosalind Eeles and colleagues report meta-analysis of genome-wide association studies for prostate cancer and genotyping on the custom iCOGS array in 25,074 cases and 24,272 controls from 32 studies available in the PRACTICAL Consortium. They identify 23 new prostate cancer susceptibility loci, 20 of which are associated with both aggressive and non-aggressive disease. Prostate cancer is the most frequently diagnosed cancer in males in developed countries. To identify common prostate cancer susceptibility alleles, we genotyped 211,155 SNPs on a custom Illumina array (iCOGS) in blood DNA from 25,074 prostate cancer cases and 24,272 controls from the international PRACTICAL Consortium. Twenty-three new prostate cancer susceptibility loci were identified at genome-wide significance (P < 5 × 10−8). More than 70 prostate cancer susceptibility loci, explaining ∼30% of the familial risk for this disease, have now been identified. On the basis of combined risks conferred by the new and previously known risk loci, the top 1% of the risk distribution has a 4.7-fold higher risk than the average of the population being profiled. These results will facilitate population risk stratification for clinical studies.

PURPOSE To estimate age-specific relative and absolute cancer risks of breast cancer and to estimate risks of ovarian, pancreatic, male breast, prostate, and colorectal cancers associated with germline PALB2 pathogenic variants (PVs) because these risks have not been extensively characterized. METHODS We analyzed data from 524 families with PALB2 PVs from 21 countries. Complex segregation analysis was used to estimate relative risks (RRs; relative to country-specific population incidences) and absolute risks of cancers. The models allowed for residual familial aggregation of breast and ovarian cancer and were adjusted for the family-specific ascertainment schemes. RESULTS We found associations between PALB2 PVs and risk of female breast cancer (RR, 7.18; 95% CI, 5.82 to 8.85; P = 6.5 × 10 −76 ), ovarian cancer (RR, 2.91; 95% CI, 1.40 to 6.04; P = 4.1 × 10 −3 ), pancreatic cancer (RR, 2.37; 95% CI, 1.24 to 4.50; P = 8.7 × 10 −3 ), and male breast cancer (RR, 7.34; 95% CI, 1.28 to 42.18; P = 2.6 × 10 −2 ). There was no evidence for increased risks of prostate or colorectal cancer. The breast cancer RRs declined with age ( P for trend = 2.0 × 10 −3 ). After adjusting for family ascertainment, breast cancer risk estimates on the basis of multiple case families were similar to the estimates from families ascertained through population-based studies ( P for difference = .41). On the basis of the combined data, the estimated risks to age 80 years were 53% (95% CI, 44% to 63%) for female breast cancer, 5% (95% CI, 2% to 10%) for ovarian cancer, 2%-3% (95% CI females, 1% to 4%; 95% CI males, 2% to 5%) for pancreatic cancer, and 1% (95% CI, 0.2% to 5%) for male breast cancer. CONCLUSION These results confirm PALB2 as a major breast cancer susceptibility gene and establish substantial associations between germline PALB2 PVs and ovarian, pancreatic, and male breast cancers. These findings will facilitate incorporation of PALB2 into risk prediction models and optimize the clinical cancer risk management of PALB2 PV carriers.

Several studies have reported associations between radiation toxicity and single nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate genes. Few associations have been tested in independent validation studies. This prospective study aimed to validate reported associations between genotype and radiation toxicity in a large independent dataset.92 (of 98 attempted) SNPs in 46 genes were successfully genotyped in 1613 patients: 976 received adjuvant breast radiotherapy in the Cambridge breast IMRT trial (ISRCTN21474421, n=942) or in a prospective study of breast toxicity at the Christie Hospital, Manchester, UK (n=34). A further 637 received radical prostate radiotherapy in the MRC RT01 multicentre trial (ISRCTN47772397, n=224) or in the Conventional or Hypofractionated High Dose Intensity Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer (CHHiP) trial (ISRCTN97182923, n=413). Late toxicity was assessed 2 years after radiotherapy with a validated photographic technique (patients with breast cancer only), clinical assessment, and patient questionnaires. Association tests of genotype with overall radiation toxicity score and individual endpoints were undertaken in univariate and multivariable analyses. At a type I error rate adjusted for multiple testing, this study had 99% power to detect a SNP, with minor allele frequency of 0·35, associated with a per allele odds ratio of 2·2.None of the previously reported associations were confirmed by this study, after adjustment for multiple comparisons. The p value distribution of the SNPs tested against overall toxicity score was not different from that expected by chance.We did not replicate previously reported late toxicity associations, suggesting that we can essentially exclude the hypothesis that published SNPs individually exert a clinically relevant effect. Continued recruitment of patients into studies within the Radiogenomics Consortium is essential so that sufficiently powered studies can be done and methodological challenges addressed.Cancer Research UK, The Royal College of Radiologists, Addenbrooke's Charitable Trust, Breast Cancer Campaign, Cambridge National Institute of Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre, Experimental Cancer Medicine Centre, East Midlands Innovation, the National Cancer Institute, Joseph Mitchell Trust, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Institute of Cancer Research NIHR Biomedical Research Centre for Cancer.