Data are lacking on the long-term effect on cardiovascular events of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, to usual care in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease.In this randomized, double-blind study, we assigned 14,671 patients to add either sitagliptin or placebo to their existing therapy. Open-label use of antihyperglycemic therapy was encouraged as required, aimed at reaching individually appropriate glycemic targets in all patients. To determine whether sitagliptin was noninferior to placebo, we used a relative risk of 1.3 as the marginal upper boundary. The primary cardiovascular outcome was a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina.During a median follow-up of 3.0 years, there was a small difference in glycated hemoglobin levels (least-squares mean difference for sitagliptin vs. placebo, -0.29 percentage points; 95% confidence interval [CI], -0.32 to -0.27). Overall, the primary outcome occurred in 839 patients in the sitagliptin group (11.4%; 4.06 per 100 person-years) and 851 patients in the placebo group (11.6%; 4.17 per 100 person-years). Sitagliptin was noninferior to placebo for the primary composite cardiovascular outcome (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.88 to 1.09; P<0.001). Rates of hospitalization for heart failure did not differ between the two groups (hazard ratio, 1.00; 95% CI, 0.83 to 1.20; P=0.98). There were no significant between-group differences in rates of acute pancreatitis (P=0.07) or pancreatic cancer (P=0.32).Among patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease, adding sitagliptin to usual care did not appear to increase the risk of major adverse cardiovascular events, hospitalization for heart failure, or other adverse events. (Funded by Merck Sharp & Dohme; TECOS ClinicalTrials.gov number, NCT00790205.).

Abstract

 Background: Androgenetic alopecia (male pattern hair loss) is caused by androgen-dependent miniaturization of scalp hair follicles, with scalp dihydrotestosterone (DHT) implicated as a contributing cause. Finasteride, an inhibitor of type II 5α-reductase, decreases serum and scalp DHT by inhibiting conversion of testosterone to DHT. Objective: Our purpose was to determine whether finasteride treatment leads to clinical improvement in men with male pattern hair loss. Methods: In two 1-year trials, 1553 men (18 to 41 years of age) with male pattern hair loss received oral finasteride 1 mg/d or placebo, and 1215 men continued in blinded extension studies for a second year. Efficacy was evaluated by scalp hair counts, patient and investigator assessments, and review of photographs by an expert panel. Results: Finasteride treatment improved scalp hair by all evaluation techniques at 1 and 2 years (P < .001 vs placebo, all comparisons). Clinically significant increases in hair count (baseline = 876 hairs), measured in a 1-inch diameter circular area (5.1 cm² ) of balding vertex scalp, were observed with finasteride treatment (107 and 138 hairs vs placebo at 1 and 2 years, respectively; P < .001). Treatment with placebo resulted in progressive hair loss. Patients' self-assessment demonstrated that finasteride treatment slowed hair loss, increased hair growth, and improved appearance of hair. These improvements were corroborated by investigator assessments and assessments of photographs. Adverse effects were minimal. Conclusion: In men with male pattern hair loss, finasteride 1 mg/d slowed the progression of hair loss and increased hair growth in clinical trials over 2 years. (J Am Acad Dermatol 1998;39:578-89.)

We screened a human thyroid cDNA library with two synthetic oligonucleotides based on the reported amino acid sequence of the 3rd and 4th transmembrane domains of a putative human TSH receptor and related receptors. The nucleotide sequence of a 4 kb clone revealed an open reading frame of 764 amino acids (86,816 Daltons) with a putative signal peptide, seven transmembrane domains, five potential glycosylation sites, and a very short intracytoplasmic region. Homology with the extracellular domain of the pig LH/CG receptor was only 33%. Chinese hamster ovary cells stably transfected with this cDNA in an expression vector generated a functional receptor, able to activate adenylate cyclase, specifically in response to TSH stimulation.

To evaluate the efficacy and tolerability of sitagliptin when added to insulin therapy alone or in combination with metformin in patients with type 2 diabetes.After a 2 week placebo run-in period, eligible patients inadequately controlled on long-acting, intermediate-acting or premixed insulin (HbA1c > or = 7.5% and < or = 11%), were randomised 1:1 to the addition of once-daily sitagliptin 100 mg or matching placebo over a 24-week study period. The study capped the proportion of randomised patients on insulin plus metformin at 75%. Further, the study capped the proportion of randomised patients on premixed insulin at 25%. The metformin dose and the insulin dose were to remain stable throughout the study. The primary endpoint was HbA1c change from baseline at week 24.Mean baseline characteristics were similar between the sitagliptin (n = 322) and placebo (n = 319) groups, including HbA1c (8.7 vs. 8.6%), diabetes duration (13 vs. 12 years), body mass index (31.4 vs. 31.4 kg/m(2)), and total daily insulin dose (51 vs. 52 IU), respectively. At 24 weeks, the addition of sitagliptin significantly (p < 0.001) reduced HbA1c by 0.6% compared with placebo (0.0%). A greater proportion of patients achieved an HbA1c level < 7% while randomised to sitagliptin as compared with placebo (13 vs. 5% respectively; p < 0.001). Similar HbA1c reductions were observed in the patient strata defined by insulin type (long-acting and intermediate-acting insulins or premixed insulins) and by baseline metformin treatment. The addition of sitagliptin significantly (p < 0.001) reduced fasting plasma glucose by 15.0 mg/dl (0.8 mmol/l) and 2-h postmeal glucose by 36.1 mg/dl (2.0 mmol/l) relative to placebo. A higher incidence of adverse experiences was reported with sitagliptin (52%) compared with placebo (43%), due mainly to the increased incidence of hypoglycaemia (sitagliptin, 16% vs. placebo, 8%). The number of hypoglycaemic events meeting the protocol-specified criteria for severity was low with sitagliptin (n = 2) and placebo (n = 1). No significant change from baseline in body weight was observed in either group.In this 24-week study, the addition of sitagliptin to ongoing, stable-dose insulin therapy with or without concomitant metformin improved glycaemic control and was generally well tolerated in patients with type 2 diabetes.

In a previous pooled analysis of 12 double-blind clinical studies that included data on 6,139 patients with type 2 diabetes, treatment with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, was shown to be generally well tolerated compared with treatment with control agents. As clinical development of sitagliptin continues, additional studies have been completed, and more patients have been exposed to sitagliptin. The purpose of the present analysis is to update the safety and tolerability assessment of sitagliptin by pooling data from 19 double-blind clinical studies. The present analysis included data from 10,246 patients with type 2 diabetes who received either sitagliptin 100 mg/day (N = 5,429; sitagliptin group) or a comparator agent (placebo or an active comparator) (N = 4,817; non-exposed group). The 19 studies from which this pooled population was drawn represent the double-blind, randomized studies that included patients treated with the usual clinical dose of sitagliptin (100 mg/day) for between 12 weeks and 2 years and for which results were available as of July 2009. These 19 studies assessed sitagliptin taken as monotherapy, initial combination therapy with metformin or pioglitazone, or as add-on combination therapy with other antihyperglycemic agents (metformin, pioglitazone, a sulfonylurea ± metformin, insulin ± metformin, or rosiglitazone + metformin). Patients in the non-exposed group were taking placebo, metformin, pioglitazone, a sulfonylurea ± metformin, insulin ± metformin, or rosiglitazone + metformin. The analysis used patient-level data from each study to evaluate between-group differences in the exposure-adjusted incidence rates of adverse events. Summary measures of overall adverse events were similar in the sitagliptin and non-exposed groups, except for an increased incidence of drug-related adverse events in the non-exposed group. Incidence rates of specific adverse events were also generally similar between the two groups, except for increased incidence rates of hypoglycemia, related to the greater use of a sulfonylurea, and diarrhea, related to the greater use of metformin, in the non-exposed group and constipation in the sitagliptin group. Treatment with sitagliptin was not associated with an increased risk of major adverse cardiovascular events. In this updated pooled safety analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes, sitagliptin 100 mg/day was generally well tolerated in clinical trials of up to 2 years in duration.