The glymphatic system that clears out brain wastes, such as amyloid-β (Aβ) and tau, through cerebrospinal fluid (CSF) flow may play an important role in aging and dementias. However, a lack of non-invasive tools to assess the glymphatic function in humans hindered the understanding of the glymphatic changes in healthy aging. The global infra-slow (<0.1 Hz) brain activity measured by the global mean resting-state fMRI signal (gBOLD) was recently found to be coupled by large CSF movements. This coupling has been used to measure the glymphatic process and found to correlate with various pathologies of Alzheimer's disease (AD), including Aβ pathology. Using resting-state fMRI data from a large group of 719 healthy aging participants, we examined the sex-specific changes of the gBOLD-CSF coupling, as a measure of glymphatic function, over a wide age range between 36-100 years old. We found that this coupling index remains stable before around age 55 and then starts to decline afterward, particularly in females. Menopause may contribute to the accelerated decline in females.

Abstract During states of behavioral quiescence, neurons in the hippocampus replay sequences of spiking activity experienced in earlier behavioral episodes. While such replay sequences are hypothesized to serve learning and memory by facilitating synaptic consolidation, their generative mechanisms remain poorly understood. Increasing evidence suggests that they might be generated internally, or at least strongly constrained by internal circuit dynamics. Recent work demonstrated that, across the forebrain, approximately 70% of neurons participate in a pattern of sequential spiking cascades during rest. Like hippocampal replay sequences, these brain-wide spiking cascades occur together with high-frequency hippocampal ripples and therefore may share a common generative mechanism. Here we systematically investigated the relationship between replay activity and sequential spiking cascades by analyzing a database of intracortical electrocortical recordings in mice. For neuronal subpopulations in the hippocampus and visual cortex, we assessed spiking sequences elicited during video viewing as well as potential replay events during subsequent periods of rest. We found that replay events were unique to hippocampal time-sensitive neurons and occurred together with spiking cascades throughout the forebrain. Furthermore, forward and time-reversed replay sequences were associated with different types of spiking cascades. Overall, these findings indicate that hippocampal replay events are generated and structured according to resting state circuit dynamics manifest across a large portion of the brain.

Abstract The resting brain consumes enormous energy and shows highly organized spontaneous activity. To investigate how this activity is manifest among single neurons, we analyzed spiking discharges of ∼10,000 isolated cells recorded from multiple cortical and subcortical regions of the mouse brain during immobile rest. We found that firing of a significant proportion (∼70%) of neurons conformed to a ubiquitous, temporally sequenced cascade of spiking that was synchronized with global events and elapsed over timescales of 5-10 seconds. Across the brain, two intermixed populations of neurons supported orthogonal cascades. The relative phases of these cascades determined, at each moment, the response magnitude evoked by an external visual stimulus. Furthermore, the spiking of individual neurons embedded in these cascades was time locked to physiological indicators of arousal, including local field potential (LFP) power, pupil diameter, and hippocampal ripples. These findings demonstrate that the large-scale coordination of low-frequency spontaneous activity, which is commonly observed in brain imaging and linked to arousal, sensory processing, and memory, is underpinned by sequential, large-scale temporal cascades of neuronal spiking across the brain.

Complex behavior entails a balance between taking in sensory information from the environment and utilizing previously learned internal information. Experiments in behaving mice have demonstrated that the brain continually alternates between outward and inward modes of cognition, switching its mode of operation every few seconds. Further, each state transition is marked by a stereotyped cascade of neuronal spiking that pervades most forebrain structures. Here we analyzed large fMRI datasets to demonstrate that a similar switching mechanism governs the operation of the human brain. We found that human brain activity was punctuated every several seconds by coherent, propagating waves emerging in the exteroceptive sensorimotor regions and terminating in the interoceptive default mode network. As in the mouse, the issuance of such events coincided with fluctuations in pupil size, indicating a tight relationship with arousal fluctuations, and this phenomenon occurred across behavioral states. Strikingly, concurrent measurement of human performance in a visual memory task indicated that each cycle of propagating fMRI waves sequentially promoted the encoding of semantic information and self-directed retrieval of memories. Together, these findings indicate that human cognitive performance is governed by autonomous switching between exteroceptive and interoceptive states. This apparently conserved feature of mammalian brain physiology bears directly on the integration of sensory and mnemonic information during everyday behavior.

The neural encoding of sensory stimuli is subject to the brain9s internal circuit dynamics. Recent work has demonstrated that the resting brain exhibits widespread, coordinated activity that plays out over multisecond timescales in the form of quasi-periodic spiking cascades. Here we demonstrate that these intrinsic dynamics persist during the presentation of visual stimuli and markedly influence the efficacy of feature encoding in the visual cortex. During periods of passive viewing, the sensory encoding of visual stimuli was determined by quasi-periodic cascade cycle evolving over several seconds. During this cycle, high efficiency encoding occurred during peak arousal states, alternating in time with hippocampal ripples, which were most frequent in low arousal states. However, during bouts of active locomotion, these arousal dynamics were abolished: the brain remained in a state in which visual coding efficiency remained high and ripples were absent. We hypothesize that the brain9s observed dynamics during awake, passive viewing reflect an adaptive cycle of alternating exteroceptive sensory sampling and internal mnemonic function.

Endogenous brain activity plays a key role during sleep, facilitating important functions like learning and memory consolidation. Its precise mechanisms are not yet understood. Recent functional MRI (fMRI) research has revealed structured multi-second waves that travel across the cortex along a hierarchical functional gradient during wakefulness. However, how these waves are modulated across different sleep stages remains unclear. Here, we present compelling evidence of significant changes in both the frequency and spatiotemporal patterns of these waves across sleep stages. Notably, during rapid eye movement (REM) sleep, we observed a predominance of propagations from sensory/motor areas to higher-order networks. These patterns were distinct from other sleep stages, with key regions like the thalamus, pons, and visual cortex—linked to PGO waves—activating at the earliest phase of waves. Similar to PGO waves, these fMRI waves were coupled with REM activity, suggesting their potential role in supporting memory consolidation and learning processes.