Plasma concentrations of adiponectin, a novel adipose-specific protein with putative antiatherogenic and antiinflammatory effects, were found to be decreased in Japanese individuals with obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease, conditions commonly associated with insulin resistance and hyperinsulinemia. To further characterize the relationship between adiponectinemia and adiposity, insulin sensitivity, insulinemia, and glucose tolerance, we measured plasma adiponectin concentrations, body composition (dual-energy x-ray absorptiometry), insulin sensitivity (M, hyperinsulinemic clamp), and glucose tolerance (75-g oral glucose tolerance test) in 23 Caucasians and 121 Pima Indians, a population with a high propensity for obesity and type 2 diabetes. Plasma adiponectin concentration was negatively correlated with percent body fat (r = −0.43), waist-to-thigh ratio (r = −0.46), fasting plasma insulin concentration (r = −0.63), and 2-h glucose concentration (r = −0.38), and positively correlated with M (r = 0.59) (all P < 0.001); all relations were evident in both ethnic groups. In a multivariate analysis, fasting plasma insulin concentration, M, and waist-to-thigh ratio, but not percent body fat or 2-h glucose concentration, were significant independent determinates of adiponectinemia, explaining 47% of the variance (r2 = 0.47). Differences in adiponectinemia between Pima Indians and Caucasians (7.2 ± 2.6 vs. 10.2 ± 4.3 μg/ml, P < 0.0001) and between Pima Indians with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance (7.5 ± 2.7, 6.1 ± 2.0, 5.5 ± 1.6 μg/ml, P < 0.0001) remained significant after adjustment for adiposity, but not after additional adjustment for M or fasting insulin concentration. These results confirm that obesity and type 2 diabetes are associated with low plasma adiponectin concentrations in different ethnic groups and indicate that the degree of hypoadiponectinemia is more closely related to the degree of insulin resistance and hyperinsulinemia than to the degree of adiposity and glucose intolerance.

Ghrelin is a novel endogenous natural ligand for the growth hormone (GH) secretagogue receptor that has recently been isolated from the rat stomach. Ghrelin administration stimulates GH secretion but also causes weight gain by increasing food intake and reducing fat utilization in rodents. To investigate the possible involvement of ghrelin in the pathogenesis of human obesity, we measured body composition (by dual X-ray absorption) as well as fasting plasma ghrelin concentrations (radioimmunoassay) in 15 Caucasians (8 men and 7 women, 31 ± 9 years of age, 92 ± 24 kg body wt, and 29±10% body fat, mean ± SD) and 15 Pima Indians (8 men and 7 women, 33 ± 5 years of age, 97 ± 29 kg body wt, and 30 ± 8% body fat). Fasting plasma ghrelin was negatively correlated with percent body fat (r = –0.45; P = 0.01), fasting insulin (r = – 0.45; P = 0.01) and leptin (r = –0.38; P = 0.03) concentrations. Plasma ghrelin concentration was decreased in obese Caucasians as compared with lean Caucasians (P &lt; 0.01). Also, fasting plasma ghrelin was lower in Pima Indians, a population with a very high prevalence of obesity, compared with Caucasians (87 ± 28 vs. 129 ± 34 fmol/ml; P &lt; 0.01). This result did not change after adjustment for fasting plasma insulin concentration. There was no correlation between fasting plasma ghrelin and height. Prospective clinical studies are now needed to establish the role of ghrelin in the pathogenesis of human obesity.

Cross-sectional studies indicate that enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size is associated with hyperinsulinaemia, insulin resistance and glucose intolerance. To further explore the pathophysiological significance of these associations, we examined prospectively whether enlarged subcutaneous abdominal adipocyte size predicts Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.Body composition (hydrodensitometry), mean subcutaneous abdominal adipocyte size (fat biopsy), insulin sensitivity (hyperinsulinaemic clamp) and the acute insulin secretory response (25-g i.v. GTT) were assessed in 280 Pima Indians with either normal (NGT), impaired (IGT) or diabetic glucose tolerance (75-g OGTT). Subjects with NGT were then followed prospectively.After adjusting for age, sex and per cent body fat, mean subcutaneous abdominal adipocyte size was 19% and 11% higher in subjects with diabetes and IGT, compared with those with NGT (p < 0.001). Insulin sensitivity was inversely correlated with mean subcutaneous abdominal adipocyte size (r = -0.53, p < 0.0001), even after adjusting for per cent body fat (r = -0.31, p < 0.001). In 108 NGT subjects followed over 9.3 +/- 4.1 years (33 of whom developed diabetes), enlarged mean subcutaneous abdominal adipocyte size but not high per cent body fat, was an independent predictor of diabetes, in addition to a low insulin sensitivity and acute insulin secretory response [relative hazard 10th vs 90th centile (95% CI): 5.8 (1.7-19.6), p < 0.005]. In 28 NGT subjects with a 9% weight gain over 2.7 +/- 1.3 years, changes in insulin sensitivity were inversely and independently related to changes in mean subcutaneous abdominal adipocyte size and per cent body fat.Although enlarged mean subcutaneous abdominal adipocyte size is associated with insulin resistance cross-sectionally, prospectively, both abnormalities are independent and additive predictors of Type II diabetes.

Abstract Objective: Plasma concentrations of interleukin‐6 (IL‐6), a proinflammatory cytokine produced and released in part by adipose tissue, are elevated in people with obesity and type 2 diabetes. Because recent studies suggest that markers of inflammation predict the development of type 2 diabetes, we examined whether circulating plasma IL‐6 concentrations were related to direct measures of insulin resistance and insulin secretory dysfunction in Pima Indians, a population with high rates of obesity and type 2 diabetes. Research Methods and Procedures: Fasting plasma IL‐6 concentrations (enzyme‐linked immunosorbent assay), body composition (DXA), insulin action (M; hyperinsulinemic euglycemic clamp), and acute insulin secretory responses to glucose (25 g intravenous glucose tolerance test) were measured in 58 Pima Indians without diabetes (24 women, 34 men). Results: Fasting plasma IL‐6 concentrations were positively correlated with percentage of body fat ( r = 0.26, p = 0.049) and negatively correlated with M ( r = −0.28, p = 0.031), but were not related to acute insulin response ( r = 0.13, p = 0.339). After adjusting for percentage of body fat, plasma IL‐6 was not related to M (partial r = −0.23, p = 0.089). Discussion: Fasting plasma IL‐6 concentrations are positively related to adiposity and negatively related to insulin action in Pima Indians. The relationship between IL‐6 and insulin action seems to be mediated through adiposity.

Adiponectin, the most abundant adipose-specific protein, has been found to be negatively associated with degree of adiposity and positively associated with insulin sensitivity in Pima Indians and other populations. Moreover, adiponectin administration to rodents has been shown to increase insulin-induced tyrosine phosphorylation of the insulin receptor (IR) and also increase whole-body insulin sensitivity. To further characterize the relationship between plasma adiponectin concentration and insulin sensitivity in humans, we examined 1) the cross-sectional association between plasma adiponectin concentration and skeletal muscle IR tyrosine phosphorylation and 2) the prospective effect of plasma adiponectin concentration at baseline on change in insulin sensitivity. Fasting plasma adiponectin concentration, body composition (hydrodensitometry or dual energy X-ray absorptiometry), insulin sensitivity (insulin-stimulated glucose disposal, hyperinsulinemic clamp), and glucose tolerance (75-g oral glucose tolerance test) were measured in 55 Pima Indians (47 men and 8 women, aged 31 ± 8 years, body fat 29 ± 8% [mean ± SD]; 50 with normal glucose tolerance, 3 with impaired glucose tolerance, and 2 with diabetes). Group 1 (19 subjects) underwent skeletal muscle biopsies for the measurement of basal and insulin-stimulated tyrosine phosphorylation of the IR (stimulated by 100 nmol/l insulin). The fold increase after insulin stimulation was calculated as the ratio between maximal and basal phosphorylation. Group 2 (38 subjects) had follow-up measurements of insulin-stimulated glucose disposal. Cross-sectionally, plasma adiponectin concentration was positively associated with insulin-stimulated glucose disposal (r = 0.58, P &lt; 0.0001) and negatively associated with percent body fat (r = −0.62, P &lt; 0.0001) in the whole group. In group 1 plasma adiponectin was negatively associated with the basal (r = −0.65, P = 0.003) and positively associated with the fold increase in IR tyrosine phosphorylation (r = 0.69, P = 0.001) before and after the adjustment for percent body fat (r = −0.58, P = 0.01 and r = 0.54, P = 0.02, respectively). Longitudinally, after adjustment for age, sex, and percent body fat, low plasma adiponectin concentration at baseline was associated with a decrease in insulin sensitivity (P = 0.04). In conclusion, our cross-sectional data suggest a role of physiological concentration of fasting plasma adiponectin in the regulation of skeletal muscle IR tyrosine phosphorylation. Prospectively, low plasma adiponectin concentration at baseline precedes a decrease in insulin sensitivity. Our data indicate that adiponectin plays an important role in regulation of insulin sensitivity in humans.

Chronic low-grade inflammation may be involved in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. We examined whether a high white blood cell count (WBC), a marker of inflammation, predicts a worsening of insulin action, insulin secretory function, and the development of type 2 diabetes in Pima Indians. We measured WBC in 352 nondiabetic Pima Indians (215 men and 137 women, aged 27 +/- 6 years [means +/- SD], body fat 32 +/- 8%, WBC 8,107 +/- 2,022 cells/mm(3)) who were characterized for body composition (by hydrodensitometry or dual-energy X-ray absorptiometry), glucose tolerance (by 75-g oral glucose tolerance test), insulin action (M; by hyperinsulinemic clamp), and acute insulin secretory response (AIR; by 25-g intravenous glucose challenge). Among 272 subjects who were normal glucose tolerant (NGT) at baseline, 54 developed diabetes over an average follow-up of 5.5 +/- 4.4 years. Among those who remained nondiabetic, 81 subjects had follow-up measurements of M and AIR. Cross-sectionally, WBC was related to percent body fat (r = 0.32, P < 0.0001) and M (r = -0.24, P < 0.0001), but not to AIR (r = 0.06, P = 0.4). In a multivariate analysis, when adjusted for age and sex, both percent body fat (P < 0.0001) and M (P = 0.03) were independently associated with WBC. A high WBC value predicted diabetes (relative hazard 90th vs. 10th percentiles [95%CI] of 2.7 [1.3-5.4], P = 0.007) when adjusted for age and sex. The predictive effect of WBC persisted after additional adjustment for established predictors of diabetes, i.e., percent body fat, M, and AIR (relative hazard 2.6 [1.1-6.2], P = 0.03). After adjustment for follow-up duration, a high WBC at baseline was associated with a subsequent worsening of M (P = 0.003), but not a worsening of AIR. A high WBC predicts a worsening of insulin action and the development of type 2 diabetes in Pima Indians. These findings are consistent with the hypothesis that a chronic activation of the immune system may play a role in the pathogenesis of type 2 diabetes.

Body weight is regulated by complex neurohormonal interactions between endocrine signals of long-term adiposity (e.g., leptin, a hypothalamic signal) and short-term satiety (e.g., amylin, a hindbrain signal). We report that concurrent peripheral administration of amylin and leptin elicits synergistic, fat-specific weight loss in leptin-resistant, diet-induced obese rats. Weight loss synergy was specific to amylin treatment, compared with other anorexigenic peptides, and dissociable from amylin's effect on food intake. The addition of leptin after amylin pretreatment elicited further weight loss, compared with either monotherapy condition. In a 24-week randomized, double-blind, clinical proof-of-concept study in overweight/obese subjects, coadministration of recombinant human leptin and the amylin analog pramlintide elicited 12.7% mean weight loss, significantly more than was observed with either treatment alone ( P < 0.01). In obese rats, amylin pretreatment partially restored hypothalamic leptin signaling (pSTAT3 immunoreactivity) within the ventromedial, but not the arcuate nucleus and up-regulated basal and leptin-stimulated signaling in the hindbrain area postrema. These findings provide both nonclinical and clinical evidence that amylin agonism restored leptin responsiveness in diet-induced obesity, suggesting that integrated neurohormonal approaches to obesity pharmacotherapy may facilitate greater weight loss by harnessing naturally occurring synergies.