The chromosome 9p21 amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia (ALS-FTD) locus contains one of the last major unidentified autosomal-dominant genes underlying these common neurodegenerative diseases. We have previously shown that a founder haplotype, covering the MOBKL2b, IFNK, and C9ORF72 genes, is present in the majority of cases linked to this region. Here we show that there is a large hexanucleotide (GGGGCC) repeat expansion in the first intron of C9ORF72 on the affected haplotype. This repeat expansion segregates perfectly with disease in the Finnish population, underlying 46.0% of familial ALS and 21.1% of sporadic ALS in that population. Taken together with the D90A SOD1 mutation, 87% of familial ALS in Finland is now explained by a simple monogenic cause. The repeat expansion is also present in one-third of familial ALS cases of outbred European descent, making it the most common genetic cause of these fatal neurodegenerative diseases identified to date.

Our object in this paper is to point out the existence of postmenopausal osteoporosis and to describe its clinical features. Some metabolic data showing the effects of therapy with estrogens and other agents are incorporated in other papers.1 It will probably be well to start by explaining and defining the term osteoporosis. Adult bone is normally subject to two continuous processes—formation and resorption. The mass of bone may be deficient either because resorption is too great (hyperparathyroidism with osteitis fibrosa generalisata) or because formation is too little (osteoporosis or osteomalacia). Formation of bone may be too little, furthermore, either because the osteoblasts do not lay down sufficient osseous matrix or because the matrix, once laid down, is not calcified. The former condition is osteoporosis; the latter, osteomalacia or rickets (fig. 1). It is thought that stresses and strains are an important stimulus to osteoblastic activity and that the atrophy

The identification of a hexanucleotide repeat expansion in the C9ORF72 gene as the cause of chromosome 9-linked frontotemporal dementia and motor neuron disease offers the opportunity for greater understanding of the relationship between these disorders and other clinical forms of frontotemporal lobar degeneration.In this study, we screened a cohort of 398 patients with frontotemporal dementia, progressive non-fluent aphasia, semantic dementia or mixture of these syndromes for mutations in the C9ORF72 gene.Motor neuron disease was present in 55 patients (14%).We identified 32 patients with C9ORF72 mutations, representing 8% of the cohort.The patients' clinical phenotype at presentation varied: nine patients had frontotemporal dementia with motor neuron disease, 19 had frontotemporal dementia alone, one had mixed semantic dementia with frontal features and three had progressive non-fluent aphasia.There was, as expected, a significant association between C9ORF72 mutations and presence of motor neuron disease.Nevertheless, 46 patients, including 22 familial, had motor neuron disease but no mutation in C9ORF72.Thirty-eight per cent of the patients with C9ORF72 mutations presented with psychosis, with a further 28% exhibiting paranoid, deluded or irrational thinking, whereas 54% of non-mutation bearers presented similarly.The presence of psychosis dramatically increased the odds that patients carried the mutation.Mutation bearers showed a low incidence of motor stereotypies, and relatively high incidence of complex repetitive behaviours, largely linked to patients' delusions.They also showed a lower incidence of acquired sweet food preference than patients without C9ORF72 mutations.Post-mortem pathology in five patients revealed transactive response DNA-binding protein 43 pathology, type A in one patient and type B in three.However, one patient had corticobasal degeneration pathology.The findings indicate that C9ORF72 mutations cause some but not all cases of frontotemporal dementia with motor neuron disease.Other mutations remain to be discovered.C9ORF72 mutations are associated with variable clinical presentations and pathology.Nevertheless, the findings highlight a powerful association between C9ORF72 mutations and psychosis and suggest that the behavioural characteristics of patients with C9ORF72 mutations are qualitatively distinct.Mutations in the C9ORF72 gene may be a major cause not only of frontotemporal dementia with motor neuron disease but also of late onset psychosis.