ABSTRACT Shank3 , a scaffolding protein, is critical for synaptic structure and function, particularly for the formation and maintenance of dendritic spines. Shank3 mutations are strongly implicated in autism spectrum disorder (ASD) and related neuropsychiatric conditions such as Phelan-McDermid Syndrome (PMS) also known as the 22q13.3 deletion syndrome. Previous work has recognized early hyperexcitability in cortical neurons derived from ASD patients with various gene mutations as a potential common endophenotype. In this study, we examined the effects of exosomes extracted from several cell types on the neurophysiological properties of cortical neurons derived from Shank3 (c.3679insG mutation) induced pluripotent stem cells (iPSCs). First, we sought to understand the implications of exosome-based intercellular communication on the neurophysiology of Shank3 mutant and control neurons by switching their respective exosomes. We found that while control neuron-derived exosomes do not change the neurophysiology of Shank3 neurons, the Shank3 neuron-derived exosomes transfer the early hyperexcitability and other ASD-related phenotypes to control neurons. Next, we also explored the therapeutic potential of mesenchymal stem cells (MSC) and iPSC-derived exosomes from healthy donors in the Shank3 cortical neurons. We demonstrate that both MSC and iPSC-derived exosomes rescue the early hyperexcitability and accelerated maturation of Shank3 neurons. Proteomic analysis of exosomes derived from Shank3 mutant and control neurons, as well as from exosomes derived from MSCs and iPSCs, revealed distinct protein cargoes that may cause changes in the neurophysiological properties of the recipient neurons. Our results hence provide novel insights into the pathophysiology of ASD emphasizing the importance of exosomes in intercellular communication and their potential to influence intrinsic and network properties of neurons. Moreover, our findings support the need for further exploration of exosome-based interventions as potential therapeutics for treating neurodevelopmental disorders.

Abstract Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease with both genetic and sporadic origins. In this study, we investigated the electrophysiological properties, synaptic activity, and gene expression differences in dopaminergic (DA) neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) of healthy controls, sporadic PD (sPD) patients, and PD patients with GBA1 mutations. Our results demonstrate reduced sodium currents and synaptic activity in DA neurons derived from PD patients with GBA1 mutations, suggesting a potential contribution to PD pathophysiology. We also observed distinct electrophysiological alterations in sPD DA neurons that were dependent on the age of disease onset. RNA sequencing analysis revealed unique dysregulated pathways in early and late-onset sPD neurons, further supporting the notion that molecular mechanisms driving PD may be different between PD patients. In agreement with our previous reports, ECM and focal adhesion genes were the top dysregulated pathways in DA neurons from sPD patients and from patients with GBA1 mutations. Overall, this study gives further confirmation that the convergent functional phenotypes of DA neurons derived from PD patients are synaptic abnormalities and at the transcriptome level, ECM and focal adhesion pathways are highly involved in PD pathology across multiple PD-associated mutations as well as sPD.

Abstract This research investigates the genetic signatures associated with a high risk of suicide in Bipolar disorder (BD) patients through RNA sequencing analysis of lymphoblastoid cell lines (LCLs). By identifying differentially expressed genes (DEGs) and their enrichment in pathways and disease associations, we uncover insights into the molecular mechanisms underlying suicidal behavior. LCL gene expression analysis reveals significant enrichment in pathways related to primary immunodeficiency, ion channel, and cardiovascular defects. Notably, genes such as LCK , KCNN2 , and GRIA1 emerged as pivotal in these pathways, suggesting their potential roles as biomarkers. Machine learning models trained on a subset of the patients and then tested on other patients demonstrate high accuracy in distinguishing low and high-risk of suicide in BD patients. Moreover, the study explores the genetic overlap between suicide-related genes and several psychiatric disorders. This comprehensive approach enhances our understanding of the complex interplay between genetics and suicidal behavior, laying the groundwork for future prevention strategies.