Taking Out the Trash The purpose of sleep remains mysterious. Using state-of-the-art in vivo two-photon imaging to directly compare two arousal states in the same mouse, Xie et al. (p. 373 ; see the Perspective by Herculano-Houzel ) found that metabolic waste products of neural activity were cleared out of the sleeping brain at a faster rate than during the awake state. This finding suggests a mechanistic explanation for how sleep serves a restorative function, in addition to its well-described effects on memory consolidation.

Defining the microanatomic differences between the human brain and that of other mammals is key to understanding its unique computational power. Although much effort has been devoted to comparative studies of neurons, astrocytes have received far less attention. We report here that protoplasmic astrocytes in human neocortex are 2.6-fold larger in diameter and extend 10-fold more GFAP (glial fibrillary acidic protein)-positive primary processes than their rodent counterparts. In cortical slices prepared from acutely resected surgical tissue, protoplasmic astrocytes propagate Ca 2+ waves with a speed of 36 μm/s, approximately fourfold faster than rodent. Human astrocytes also transiently increase cystosolic Ca 2+ in response to glutamatergic and purinergic receptor agonists. The human neocortex also harbors several anatomically defined subclasses of astrocytes not represented in rodents. These include a population of astrocytes that reside in layers 5–6 and extend long fibers characterized by regularly spaced varicosities. Another specialized type of astrocyte, the interlaminar astrocyte, abundantly populates the superficial cortical layers and extends long processes without varicosities to cortical layers 3 and 4. Human fibrous astrocytes resemble their rodent counterpart but are larger in diameter. Thus, human cortical astrocytes are both larger, and structurally both more complex and more diverse, than those of rodents. On this basis, we posit that this astrocytic complexity has permitted the increased functional competence of the adult human brain.

Hypersynchronous neuronal firing is a hallmark of epilepsy, but the mechanisms underlying simultaneous activation of multiple neurons remains unknown. Epileptic discharges are in part initiated by a local depolarization shift that drives groups of neurons into synchronous bursting. In an attempt to define the cellular basis for hypersynchronous bursting activity, we studied the occurrence of paroxysmal depolarization shifts after suppressing synaptic activity using tetrodotoxin (TTX) and voltage-gated Ca2+ channel blockers. Here we report that paroxysmal depolarization shifts can be initiated by release of glutamate from extrasynaptic sources or by photolysis of caged Ca2+ in astrocytes. Two-photon imaging of live exposed cortex showed that several antiepileptic agents, including valproate, gabapentin and phenytoin, reduced the ability of astrocytes to transmit Ca2+ signaling. Our results show an unanticipated key role for astrocytes in seizure activity. As such, these findings identify astrocytes as a proximal target for the treatment of epileptic disorders.

Acupuncture is an invasive procedure commonly used to relieve pain. Acupuncture is practiced worldwide, despite difficulties in reconciling its principles with evidence-based medicine. We found that adenosine, a neuromodulator with anti-nociceptive properties, was released during acupuncture in mice and that its anti-nociceptive actions required adenosine A1 receptor expression. Direct injection of an adenosine A1 receptor agonist replicated the analgesic effect of acupuncture. Inhibition of enzymes involved in adenosine degradation potentiated the acupuncture-elicited increase in adenosine, as well as its anti-nociceptive effect. These observations indicate that adenosine mediates the effects of acupuncture and that interfering with adenosine metabolism may prolong the clinical benefit of acupuncture.

Human astrocytes are larger and more complex than those of infraprimate mammals, suggesting that their role in neural processing has expanded with evolution. To assess the cell-autonomous and species-selective properties of human glia, we engrafted human glial progenitor cells (GPCs) into neonatal immunodeficient mice. Upon maturation, the recipient brains exhibited large numbers and high proportions of both human glial progenitors and astrocytes. The engrafted human glia were gap-junction-coupled to host astroglia, yet retained the size and pleomorphism of hominid astroglia, and propagated Ca2+ signals 3-fold faster than their hosts. Long-term potentiation (LTP) was sharply enhanced in the human glial chimeric mice, as was their learning, as assessed by Barnes maze navigation, object-location memory, and both contextual and tone fear conditioning. Mice allografted with murine GPCs showed no enhancement of either LTP or learning. These findings indicate that human glia differentially enhance both activity-dependent plasticity and learning in mice.

The Adult Astrocyte Is Different The concept of the tripartite synapse, whereby astrocytes actively modulate the communication between the pre- and postsynaptic site, is widely accepted. The release of gliotransmitters has been linked to release of Ca 2÷ from intracellular stores via the activation of astrocytic metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) by glutamate spillover from synapses. However, nearly all studies on the tripartite synapse have used brain tissue collected from young individuals. Many receptors undergo changes in expression level during development. Sun et al. (p. 197 ; see the Perspective by Grosche and Reichenbach ) applied genomic analysis, electron microscopy, and calcium imaging in slices and in vivo to assess the presence and the functionality of mGluR5 and mGluR3 receptors during postnatal development in human and mouse astrocytes. Astrocytic expression of mGluR5 was lost by the third postnatal week in mice and was not present in human cortical astrocytes, which calls into question the viability of the tripartite synapse model for adult synapses.

Sleep induction through ion changes How do we switch from sleep to arousal and back? Ding et al. found that a combination of modulatory neurotransmitters influenced the levels of extracellular ions in the brain (see the Perspective by Landolt and Holst). This influence was not driven by changes in local neuronal firing, suggesting direct effects of the neuromodulators on extracellular ion composition. However, these changes in interstitial ion levels could switch a brain from wakefulness to sleep. Changes in extracellular ions may thus be a cause, rather than a consequence, of sleep/wake-dependent changes in neuronal activity. Science , this issue p. 550 ; see also p. 517

Calcium signaling represents the principle pathway by which astrocytes respond to neuronal activity. General anesthetics are routinely used in clinical practice to induce a sleep-like state, allowing otherwise painful procedures to be performed. Anesthetic drugs are thought to mainly target neurons in the brain and act by suppressing synaptic activity. However, the direct effect of general anesthesia on astrocyte signaling in awake animals has not previously been addressed. This is a critical issue, because calcium signaling may represent an essential mechanism through which astrocytes can modulate synaptic activity. In our study, we performed calcium imaging in awake head-restrained mice and found that three commonly used anesthetic combinations (ketamine/xylazine, isoflurane, and urethane) markedly suppressed calcium transients in neocortical astrocytes. Additionally, all three anesthetics masked potentially important features of the astrocyte calcium signals, such as synchronized widespread transients that appeared to be associated with arousal in awake animals. Notably, anesthesia affected calcium transients in both processes and soma and depressed spontaneous signals, as well as calcium responses, evoked by whisker stimulation or agonist application. We show that these calcium transients are inositol 1,4,5-triphosphate type 2 receptor (IP 3 R2)-dependent but resistant to a local blockade of glutamatergic or purinergic signaling. Finally, we found that doses of anesthesia insufficient to affect neuronal responses to whisker stimulation selectively suppressed astrocyte calcium signals. Taken together, these data suggest that general anesthesia may suppress astrocyte calcium signals independently of neuronal activity. We propose that these glial effects may constitute a nonneuronal mechanism for sedative action of anesthetic drugs.

Astrocytes modulate synaptic activity by changing the local concentration of extracellular K + .