Abstract Molecular QTLs (xQTLs) are widely studied to identify functional variation and possible mechanisms underlying genetic associations with diseases. Larger xQTL sample sizes are critical to help identify causal variants, improve predictive models, and increase power to detect rare associations. This will require scalable and accurate methods for analysis of tens of thousands of molecular traits in large cohorts, and/or from summary statistics in meta-analysis, both of which are currently lacking. We developed APEX (All-in-one Package for Efficient Xqtl analysis), an efficient toolkit for xQTL mapping and meta-analysis that provides (a) highly optimized linear mixed models to account for relatedness and shared variation across molecular traits; (b) rapid factor analysis to infer latent technical and biological variables from molecular trait data; (c) fast and accurate trait-level omnibus tests that incorporate prior functional weights to increase statistical power; and (d) compact summary data files for flexible and accurate joint analysis of multiple variants (e.g., joint/conditional regression or Bayesian finemapping) without individual-level data in meta-analysis. We applied the methods to data from three LCL eQTL studies and the UK Biobank. APEX is open source: https://corbinq.github.io/apex .

Abstract Complete characterization of the genetic effects on gene expression is needed to elucidate tissue biology and the etiology of complex traits. Here, we analyzed 2,344 subcutaneous adipose tissue samples and identified 34K conditionally distinct expression quantitative trait locus (eQTL) signals in 18K genes. Over half of eQTL genes exhibited at least two eQTL signals. Compared to primary signals, non-primary signals had lower effect sizes, lower minor allele frequencies, and less promoter enrichment; they corresponded to genes with higher heritability and higher tolerance for loss of function. Colocalization of eQTL with conditionally distinct genome-wide association study signals for 28 cardiometabolic traits identified 3,605 eQTL signals for 1,861 genes. Inclusion of non-primary eQTL signals increased colocalized signals by 46%. Among 30 genes with ≥2 pairs of colocalized signals, 21 showed a mediating gene dosage effect on the trait. Thus, expanded eQTL identification reveals more mechanisms underlying complex traits and improves understanding of the complexity of gene expression regulation.