Disruption of sleep and circadian rhythmicity is a core feature of mood disorders and might be associated with increased susceptibility to such disorders. Previous studies in this area have used subjective reports of activity and sleep patterns, but the availability of accelerometer-based data from UK Biobank participants permits the derivation and analysis of new, objectively ascertained circadian rhythmicity parameters. We examined associations between objectively assessed circadian rhythmicity and mental health and wellbeing phenotypes, including lifetime history of mood disorder.UK residents aged 37-73 years were recruited into the UK Biobank general population cohort from 2006 to 2010. We used data from a subset of participants whose activity levels were recorded by wearing a wrist-worn accelerometer for 7 days. From these data, we derived a circadian relative amplitude variable, which is a measure of the extent to which circadian rhythmicity of rest-activity cycles is disrupted. In the same sample, we examined cross-sectional associations between low relative amplitude and mood disorder, wellbeing, and cognitive variables using a series of regression models. Our final model adjusted for age and season at the time that accelerometry started, sex, ethnic origin, Townsend deprivation score, smoking status, alcohol intake, educational attainment, overall mean acceleration recorded by accelerometry, body-mass index, and a binary measure of childhood trauma.We included 91 105 participants with accelerometery data collected between 2013 and 2015 in our analyses. A one-quintile reduction in relative amplitude was associated with increased risk of lifetime major depressive disorder (odds ratio [OR] 1·06, 95% CI 1·04-1·08) and lifetime bipolar disorder (1·11, 1·03-1·20), as well as with greater mood instability (1·02, 1·01-1·04), higher neuroticism scores (incident rate ratio 1·01, 1·01-1·02), more subjective loneliness (OR 1·09, 1·07-1·11), lower happiness (0·91, 0·90-0·93), lower health satisfaction (0·90, 0·89-0·91), and slower reaction times (linear regression coefficient 1·75, 1·05-2·45). These associations were independent of demographic, lifestyle, education, and overall activity confounders.Circadian disruption is reliably associated with various adverse mental health and wellbeing outcomes, including major depressive disorder and bipolar disorder. Lower relative amplitude might be linked to increased susceptibility to mood disorders.Lister Institute of Preventive Medicine.

Abstract Risk-taking behaviour is a key component of several psychiatric disorders and could influence lifestyle choices such as smoking, alcohol use and diet. As a phenotype, risk-taking behaviour therefore fits within a Research Domain Criteria (RDoC) approach, whereby identifying genetic determinants of this trait has the potential to improve our understanding across different psychiatric disorders. Here we report a genome wide association study in 116 255 UK Biobank participants who responded yes/no to the question “Would you consider yourself a risk-taker?” Risk-takers (compared to controls) were more likely to be men, smokers and have a history of psychiatric disorder. Genetic loci associated with risk-taking behaviour were identified on chromosomes 3 (rs13084531) and 6 (rs9379971). The effects of both lead SNPs were comparable between men and women. The chromosome 3 locus highlights CADM2 , previously implicated in cognitive and executive functions, but the chromosome 6 locus is challenging to interpret due to the complexity of the HLA region. Risk-taking behaviour shared significant genetic risk with schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder and post-traumatic stress disorder, as well as with smoking and total obesity. Despite being based on only a single question, this study furthers our understanding of the biology of risk-taking behaviour, a trait which has a major impact on a range of common physical and mental health disorders.

Abstract: Background: Suicide is a major issue for global public health. ‘Suicidality’ describes a broad clinical spectrum of thoughts and behaviours, some of which are common in the general population. Methods: UK Biobank recruited ∼0·5 million middle age individuals from the UK, of whom 157,000 completed an assessment of suicidality. Mutually exclusive groups were assessed in an ordinal genome-wide association study of suicidality: ‘no suicidality’ controls (N=83,557); ‘thoughts that life was not worth living’ (N=21,063); ‘ever contemplated self-harm’ (N=13,038); ‘an act of deliberate self-harm in the past’ (N=2,498); and ‘a previous suicide attempt’ (N=2,666). Linkage of UK Biobank to death certification records identified a small sub-group of ‘completed suicide’ (N=137). Outcomes: We identified three novel genome-wide significant loci for suicidality (on Chromosomes 9, 11 and 13) and moderate-to-strong genetic correlations between suicidality and a range of psychiatric disorders, most notably depression (r g 0·81). Higher polygenic risk scores for suicidality were associated with increased risk of completed suicide relative to controls in an independent sub-group (N=137 vs N=5,330, OR 1·23, 95%CI 1·06 to 1·41, p=0.03). Rs598046-G (chromosome 11) demonstrated a similar effect size and direction (p=0·05) within a Danish suicidality study. Interpretation: These findings have significant implications for our understanding of genetic vulnerability to suicidal thoughts and behaviours. Future work should assess the extent to which polygenic risk scores for suicidality, in combination with non-genetic risk factors, may be useful for stratified approaches to suicide prevention at a population level. Funding: UKRI Innovation-HDR-UK Fellowship (MR/S003061/1). MRC Mental Health Data Pathfinder Award (MC_PC_17217).

Background: Circadian rhythms are fundamental to health and are particularly important for mental wellbeing. Disrupted rhythms of rest and activity are recognised as risk factors for major depressive disorder and bipolar disorder. Methods: We conducted a genome-wide association study (GWAS) of low relative amplitude (RA), an objective measure of circadian rhythmicity derived from the accelerometer data of 71 500 UK Biobank participants. Polygenic risk scores (PRS) for low RA were used to investigate potential associations with psychiatric phenotypes. Outcomes: Two independent genetic loci were associated with low RA, within genomic regions for Neurofascin (NFASC) and Solute Carrier Family 25 Member 17 (SLC25A17). A secondary GWAS of RA as a continuous measure identified a locus within Meis Homeobox 1 (MEIS1). There were no significant genetic correlations between low RA and any of the psychiatric phenotypes assessed. However, PRS for low RA was significantly associated with mood instability across multiple PRS thresholds (at PRS threshold 0.05: OR=1.02, 95% CI=1.01-1.02, p=9.6x10-5), and with major depressive disorder (at PRS threshold 0.1: OR=1.03, 95% CI=1.01-1.05, p=0.025) and neuroticism (at PRS threshold 0.5: Beta=0.02, 95% CI=0.007-0.04, p=0.021). Interpretation: Overall, our findings contribute new knowledge on the complex genetic architecture of circadian rhythmicity and suggest a putative biological link between disrupted circadian function and mood disorder phenotypes, particularly mood instability, but also major depressive disorder and neuroticism.

Anhedonia is a core feature of several psychiatric disorders but its biological underpinnings are poorly understood. We performed a genome-wide association study of anhedonia in 375,275 UK Biobank participants and assessed for genetic correlation between anhedonia and neuropsychiatric conditions (major depressive disorder, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive compulsive disorder and Parkinson's Disease). We then used a polygenic risk score approach to test for association between genetic loading for anhedonia and both brain structure and brain function. This included: magnetic resonance imaging (MRI) assessments of total grey matter volume, white matter volume, cerebrospinal fluid volume, and 15 cortical/subcortical regions of interest; diffusion tensor imaging (DTI) measures of white matter tract integrity; and functional MRI activity during an emotion processing task. We identified 11 novel loci associated at genome-wide significance with anhedonia, with a SNP heritability estimate (h2SNP) of 5.6%. Strong positive genetic correlations were found between anhedonia and major depressive disorder, schizophrenia and bipolar disorder; but not with obsessive compulsive disorder or Parkinson's Disease. Polygenic risk for anhedonia was associated with poorer brain white matter integrity, smaller total grey matter volume, and smaller volumes of brain regions linked to reward and pleasure processing, including nucleus accumbens, caudate and medial frontal cortex. In summary, the identification of novel anhedonia-associated loci substantially expands our current understanding of the biological basis of anhedonia and genetic correlations with several psychiatric disorders confirm the utility of this trait as a transdiagnostic marker of vulnerability to mental illness. We also provide the first evidence that genetic risk for anhedonia influences brain structure, particularly in regions associated with reward and pleasure processing.

Chronic pain is highly prevalent worldwide, contributing a significant socioeconomic and public health burden. Several aspects of chronic pain, for example back pain and a severity-related phenotype, chronic pain grade, have been shown to be complex, heritable traits with a polygenic component. Additional pain-related phenotypes capturing aspects of an individuals overall sensitivity to experiencing and reporting chronic pain have also been suggested. We have here made use of a measure of the number of sites of chronic pain in individuals within the general UK population. This measure, termed Multisite Chronic Pain (MCP), is also a complex trait, but its genetic architecture has not previously been investigated. To address this, a large-scale genome-wide association study (GWAS) of MCP was carried out in ~380,000 UK Biobank participants to identify associated genetic variants. Findings were consistent with MCP having a significant polygenic component with a SNP heritability of 10.2%, and 76 independent lead single nucleotide polymorphisms (SNPs) at 39 risk loci were identified. Additional gene-level association analyses identified neurogenesis, synaptic plasticity, nervous system development, cell-cycle progression and apoptosis genes as being enriched for genetic association with MCP. Genetic correlations were observed between MCP and a range of psychiatric, autoimmune and anthropometric traits including major depressive disorder (MDD), asthma and BMI. Furthermore, in Mendelian randomisation (MR) analyses a bi-directional causal relationship was observed between MCP and MDD. A polygenic risk score (PRS) for MCP was found to significantly predict chronic widespread pain (pain all over the body), indicating the existence of genetic variants contributing to both of these pain phenotypes. These findings support the proposition that chronic pain involves a strong nervous system component and have implications for our understanding of the physiology of chronic pain and for the development of novel treatment strategies.

Abstract There are currently no reliable approaches for correctly identifying which patients with major depressive disorder (MDD) will respond well to antidepressant therapy. However, recent genetic advances suggest that Polygenic Risk Scores (PRS) could allow MDD patients to be stratified for antidepressant response. We used PRS for MDD and PRS for neuroticism as putative predictors of antidepressant response within three treatment cohorts: The Genome-based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) cohort, and 2 sub-cohorts from the Pharmacogenomics Research Network Antidepressant Medication Pharmacogenomics Study PRGN-AMPS (total patient number = 783). Results across cohorts were combined via meta-analysis within a random effects model. Overall, PRS for MDD and neuroticism did not significantly predict antidepressant response but there was a consistent direction of effect, whereby greater genetic loading for both MDD (best MDD result, p < 5*10-5 MDD-PRS at 4 weeks, β = -0.019, S.E = 0.008, p = 0.01) and neuroticism (best neuroticism result, p < 0.1 neuroticism-PRS at 8 weeks, β = -0.017, S.E = 0.008, p = 0.03) were associated with less favourable response. We conclude that the PRS approach may offer some promise for treatment stratification in MDD and should now be assessed within larger clinical cohorts.

Objectives: Atherosclerosis is the underlying cause of most cardiovascular disease, but mechanisms underlying atherosclerosis are incompletely understood. Ultra-sound measurement of the carotid artery intima-media thickness (cIMT) can be used to measure vascular remodelling, which is indicative of atherosclerosis. Genome-wide association studies have identified a number of genetic loci associated with cIMT, but heterogeneity of measurements collected by many small cohorts have been a major limitation in these efforts. Here we conducted genome-wide association analyses in UK Biobank (N=22,179), the largest single study with consistent cIMT measurements. Approach and results: We used BOLT-LMM to run linear regression of cIMT in UK Biobank, adjusted for age, sex, genotyping platform and population structure. In white British participants, we identified 4 novel loci associated with cIMT and replicated most previously reported loci. In the first sex-specific analyses of cIMT, we identified a female-specific locus on Chromosome 5, associated with cIMT in women only and highlight VCAN as a good candidate gene at this locus. Genetic correlations with body-mass index and glucometabolic traits were also observed. Conclusion: These findings replicate previously reported associations, highlight novel biology and provide new directions for investigating the sex differences observed in cardiovascular disease presentation and progression.

Genome-wide association studies (GWAS) of psychiatric phenotypes have tended to focus on categorical diagnoses, but to understand the biology of mental illness it may be more useful to study traits which cut across traditional boundaries. Here we report the results of a GWAS of mood instability as a trait in a large population cohort (UK Biobank, n = 363,705). We also assess the clinical and biological relevance of the findings, including whether genetic associations show enrichment for nervous system pathways. Forty six unique loci associated with mood instability were identified with a SNP heritability estimate of 9%. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSR) analyses identified genetic correlations with Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BD), Schizophrenia, anxiety and Post Traumatic Stress Disorder (PTSD). Gene-level and gene set analyses identified 244 significant genes and 6 enriched gene sets. Tissue expression analysis of the SNP-level data found enrichment in multiple brain regions, and eQTL analyses highlighted an inversion on chromosome 17 plus two brain-specific eQTLs. Additionally, we used a Phenotype Linkage Network (PLN) analysis and community analysis to assess for enrichment of nervous system gene sets using mouse orthologue databases. The PLN analysis found enrichment in nervous system PLNs for a community containing serotonin and melatonin receptors. In summary, this work has identified novel loci, tissues and gene sets contributing to mood instability. These findings may be relevant for the identification of novel trans-diagnostic drug targets and could help to inform future precision medicine innovations in mental health.