The embryonic cerebrospinal fluid (eCSF) plays an essential role in the development of the central nervous system (CNS), influencing processes from neurogenesis to lifelong cognitive functions. An important process affecting eCSF composition is inflammation. Inflammation during development can be studied using the maternal immune activation (MIA) mouse model, which displays altered cytokine eCSF composition and mimics neurodevelopmental disorders including autism spectrum disorder (ASD). The limited nature of eCSF as a biosample restricts its research and has hindered our understanding of the eCSF's role in brain pathologies. Specifically, investigation of the small molecule composition of the eCSF is lacking, leaving this aspect of the eCSF composition under-studied. We report here the eCSF metabolome as a resource for investigating developmental neuropathologies from a metabolic perspective. Our reference metabolome includes comprehensive MS

Tissues are exposed to diverse inflammatory challenges that shape future inflammatory responses. While cellular metabolism regulates immune function, how metabolism programs and stabilizes immune states within tissues and tunes susceptibility to inflammation is poorly understood. Here, we describe an innate immune metabolic switch that programs long-term intestinal tolerance. Intestinal interleukin-18 (IL-18) stimulation elicited tolerogenic macrophages by preventing their proinflammatory glycolytic polarization via metabolic reprogramming to fatty acid oxidation (FAO). FAO reprogramming was triggered by IL-18 activation of SLC12A3 (NCC), leading to sodium influx, release of mitochondrial DNA, and activation of stimulator of interferon genes (STING). FAO was maintained in macrophages by a bistable switch that encoded memory of IL-18 stimulation and by intercellular positive feedback that sustained the production of macrophage-derived 2′3′-cyclic GMP–AMP (cGAMP) and epithelial-derived IL-18. Thus, a tissue-reinforced metabolic switch encodes durable immune tolerance in the gut and may enable reconstructing compromised immune tolerance in chronic inflammation.

Gut-innervating nociceptor sensory neurons respond to noxious/tissue-damaging stimuli by initiating protective responses and releasing mediators that regulate tissue inflammation, gastrointestinal secretion, and motility. The role of nociceptors in host defense against enteric pathogens is unclear. Here, we found that gut-extrinsic nociceptor neurons are critical in protecting the host against Salmonella typhimurium (STm) infection. Nociceptors responded to STm by releasing the neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP). Targeted depletion of Nav1.8 and TRPV1 neurons from gut-extrinsic dorsal root ganglia and vagal ganglia increased STm colonization, invasion, and dissemination. Nociceptors regulated the gut microbiota at homeostasis, specifically segmented filamentous bacteria (SFB) levels in the ileum, which protected against STm by colonization resistance. Nociceptors also regulated the density of microfold epithelial cells in the Peyer's patch via CGRP to limit points of entry for STm invasion into host tissues. Understanding how host sensory neurons crosstalk with pathogenic bacteria may impact treatments for enteric infections.

SUMMARY Gut inflammation involves contributions from immune and non-immune cells, whose interactions are shaped by the spatial organization of the healthy gut and its remodeling during inflammation. The crosstalk between fibroblasts and immune cells is an important axis in this process, but our understanding has been challenged by incomplete cell-type definition and biogeography. To address this challenge, we used MERFISH to profile the expression of 940 genes in 1.35 million cells imaged across the onset and recovery from a mouse colitis model. We identified diverse cell populations; charted their spatial organization; and revealed their polarization or recruitment in inflammation. We found a staged progression of inflammation-associated tissue neighborhoods defined, in part, by multiple inflammation-associated fibroblasts, with unique expression profiles, spatial localization, cell-cell interactions, and healthy fibroblast origins. Similar signatures in ulcerative colitis suggest conserved human processes. Broadly, we provide a framework for understanding inflammation-induced remodeling in the gut and other tissues.

The cerebrospinal fluid (CSF) serves various roles in the developing central nervous system (CNS), from neurogenesis to lifelong cognitive functions. Changes in CSF composition due to inflammation can impact brain function. We recently identified an abnormal cytokine signature in embryonic CSF (eCSF) following maternal immune activation (MIA), a mouse model of autism spectrum disorder (ASD). We hypothesized that MIA leads to other alterations in eCSF composition and employed untargeted metabolomics to profile changes in the eCSF metabolome in mice after inducing MIA with polyI:C. We report these data here as a resource, include a comprehensive MS1 and MS2 reference dataset, and present additional datasets comparing two mouse strains (CD-1 and C57Bl/6) and two developmental time points (E12.5 and E14.5). Targeted metabolomics further validated changes upon MIA. We show a significant elevation of glucocorticoids and kynurenine pathway related metabolites. Both pathways are relevant for suppressing inflammation or could be informative as disease biomarkers. Our resource should inform future mechanistic studies regarding the etiology of MIA neuropathology and roles and contributions of eCSF metabolites to brain development.