Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci, predicts target genes for known risk loci and demonstrates a strong overlap with somatic driver genes in breast tumours. Genome-wide association studies for breast cancer have identified common genetic variation that influences susceptibility to this disease, but much of the genetic risk remains unexplained. Doug Easton and colleagues report a genome-wide association study for breast cancer in more than 122,000 cases and 105,000 controls. The authors genotyped a subset of these cases using OncoArray, a new, custom genome-wide single-nucleotide polymorphism (SNP) array for cancer genomics. Overall, they identify 65 loci newly associated with breast cancer susceptibility, and estimate that, together with 107 previously identified breast cancer susceptibility loci, these explain about 18 per cent of the familial relative risk of breast cancer. Polygenic risk scores may be used in risk prediction models and may improve early detection and targeted prevention of the disease. Breast cancer risk is influenced by rare coding variants in susceptibility genes, such as BRCA1, and many common, mostly non-coding variants. However, much of the genetic contribution to breast cancer risk remains unknown. Here we report the results of a genome-wide association study of breast cancer in 122,977 cases and 105,974 controls of European ancestry and 14,068 cases and 13,104 controls of East Asian ancestry1. We identified 65 new loci that are associated with overall breast cancer risk at P < 5 × 10−8. The majority of credible risk single-nucleotide polymorphisms in these loci fall in distal regulatory elements, and by integrating in silico data to predict target genes in breast cells at each locus, we demonstrate a strong overlap between candidate target genes and somatic driver genes in breast tumours. We also find that heritability of breast cancer due to all single-nucleotide polymorphisms in regulatory features was 2–5-fold enriched relative to the genome-wide average, with strong enrichment for particular transcription factor binding sites. These results provide further insight into genetic susceptibility to breast cancer and will improve the use of genetic risk scores for individualized screening and prevention.

Paul Pharoah and colleagues report the results of a large genome-wide association study of ovarian cancer. They identify new susceptibility loci for different epithelial ovarian cancer histotypes and use integrated analyses of genes and regulatory features at each locus to predict candidate susceptibility genes, including OBFC1. To identify common alleles associated with different histotypes of epithelial ovarian cancer (EOC), we pooled data from multiple genome-wide genotyping projects totaling 25,509 EOC cases and 40,941 controls. We identified nine new susceptibility loci for different EOC histotypes: six for serous EOC histotypes (3q28, 4q32.3, 8q21.11, 10q24.33, 18q11.2 and 22q12.1), two for mucinous EOC (3q22.3 and 9q31.1) and one for endometrioid EOC (5q12.3). We then performed meta-analysis on the results for high-grade serous ovarian cancer with the results from analysis of 31,448 BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, including 3,887 mutation carriers with EOC. This identified three additional susceptibility loci at 2q13, 8q24.1 and 12q24.31. Integrated analyses of genes and regulatory biofeatures at each locus predicted candidate susceptibility genes, including OBFC1, a new candidate susceptibility gene for low-grade and borderline serous EOC.

To determine the clinical utility of intrinsic molecular phenotype after breast-conserving therapy (BCT) with lumpectomy and whole-breast irradiation with or without a cavity boost.Four hundred ninety-eight patients with invasive breast cancer were enrolled into a randomized trial of BCT with or without a tumor bed radiation boost. Tumors were classified by intrinsic molecular phenotype as luminal A or B, HER-2, basal-like, or unclassified using a five-biomarker panel: estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, CK5/6, and epidermal growth factor receptor. Kaplan-Meier and Cox proportional hazards methodology were used to ascertain relationships to ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR), locoregional recurrence (LRR), distant disease-free survival (DDFS), and death from breast cancer.Median follow-up was 84 months. Three hundred ninety-four patients were classified as luminal A, 23 were luminal B, 52 were basal, 13 were HER-2, and 16 were unclassified. There were 24 IBTR (4.8%), 35 LRR (7%), 47 distant metastases (9.4%), and 37 breast cancer deaths (7.4%). The overall 5-year disease-free rates for the whole cohort were: IBTR 97.4%, LRR 95.6%, DDFS 92.9%, and breast cancer-specific death 96.3%. A significant difference was observed for survival between subtypes for LRR (P = .012), DDFS (P = .0035), and breast cancer-specific death (P = .0482), but not for IBTR (P = .346).The 5-year and 10-year survival rates varied according to molecular subtype. Although this approach provides additional information to predict time to IBTR, LRR, DDFS, and death from breast cancer, its predictive power is less than that of traditional pathologic indices. This information may be useful in discussing outcomes and planning management with patients after BCT.

Personalized medicine strategies using genomic profiling are particularly pertinent for pancreas cancer. The Individualized Molecular Pancreatic Cancer Therapy (IMPaCT) trial was initially designed to exploit results from genome sequencing of pancreatic cancer under the auspices of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) in Australia. Sequencing revealed small subsets of patients with aberrations in their tumor genome that could be targeted with currently available therapies.

ABSTRACT Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants (CCVs) in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium, and enriched genomic features to determine variants with high posterior probabilities (HPPs) of being causal. Potentially causal variants were significantly over-represented in active gene regulatory regions and transcription factor binding sites. We applied our INQUSIT pipeline for prioritizing genes as targets of potentially causal variants, using gene expression (eQTL), chromatin interaction and functional annotations. Known cancer drivers, transcription factors and genes in the developmental, apoptosis, immune system and DNA integrity checkpoint gene ontology pathways, were over-represented among the 178 highest confidence target genes.

Abstract Background Copy number variants (CNVs) are pervasive in the human genome but potential disease associations with rare CNVs have not been comprehensively assessed in large datasets. We analysed rare CNVs in genes and non-coding regions for 86,788 breast cancer cases and 76,122 controls of European ancestry with genome-wide array data. Results Gene burden tests detected the strongest association for deletions in BRCA1 (P= 3.7E-18). Nine other genes were associated with a p-value < 0.01 including known susceptibility genes CHEK2 (P= 0.0008), ATM (P= 0.002) and BRCA2 (P= 0.008). Outside the known genes we detected associations with p-values < 0.001 for either overall or subtype-specific breast cancer at nine deletion regions and four duplication regions. Three of the deletion regions were in established common susceptibility loci. Conclusions This is the first genome-wide analysis of rare CNVs in a large breast cancer case-control dataset. We detected associations with exonic deletions in established breast cancer susceptibility genes. We also detected suggestive associations with non-coding CNVs in known and novel loci with large effects sizes. Larger sample sizes will be required to reach robust levels of statistical significance.

One of the most challenging tasks of the post-genome-wide association studies (GWAS) research era is the identification of functional variants among those associated with a trait for an observed GWAS signal. Several methods have been developed to evaluate the potential functional implications of genetic variants. Each of these tools has its own scoring system which forces users to become acquainted with each approach to interpret their results. From an awareness of the amount of work needed to analyze and integrate results for a single locus, we proposed a flexible and versatile approach designed to help the prioritization of variants by aggregating the predictions of their potential functional implications. This approach has been made available through a web interface called DSNetwork which acts as a single-point of entry to almost 60 reference predictors for both coding and non-coding variants and displays predictions in an easy-to-interpret visualization. We confirmed the usefulness of our methodology by successfully identifying functional variants in four breast cancer susceptibility loci. DSNetwork is an integrative web application implemented through the Shiny framework and available at: http://romix.genome.ulaval.ca/dsnetwork