Previous studies have reported that uric acid stimulates vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation in vitro. We hypothesized that uric acid may also have direct proinflammatory effects on VSMCs. Crystal- and endotoxin-free uric acid was found to increase VSMC monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) expression in a time- and dose-dependent manner, peaking at 24 hours. Increased mRNA and protein expression occurred as early as 3 hours after uric acid incubation and was partially dependent on posttranscriptional modification of MCP-1 mRNA. In addition, uric acid activated the transcription factors nuclear factor-kappaB and activator protein-1, as well as the MAPK signaling molecules ERK p44/42 and p38, and increased cyclooxygenase-2 (COX-2) mRNA expression. Inhibition of p38 (with SB 203580), ERK 44/42 (with UO126 or PD 98059), or COX-2 (with NS398) each significantly suppressed uric acid-induced MCP-1 expression at 24 hours, implicating these pathways in the response to uric acid. The ability of both n-acetyl-cysteine and diphenyleneionium (antioxidants) to inhibit uric acid-induced MCP-1 production suggested involvement of intracellular redox pathways. Uric acid regulates critical proinflammatory pathways in VSMCs, suggesting it may have a role in the vascular changes associated with hypertension and vascular disease.

LG157 is a recently identified small-molecule inhibitor of mitotic kinesin-like protein 2 (MKLP2), an overlooked oncology target. This study aims to explore the drug developability of LG157, by assessing its druglike properties, determining plasma drug exposure in various oral formulations, and exploring the self-emulsifying drug delivery system (SEDDS). Solubility of LG157 ranges from 175 to 228 μM across pH 1.0 to 13.0, with a LogD of 2.41 at pH 7.4. It showed a high protein binding rate of 92.58% in mouse plasma and 90.30% in human serum. The bioavailability radar plot aligns with experimental data (69-85%), indicating good bioavailability. In line with the computation prediction, preclinical formulation studies in mice reveal that all five formulations tested offer decent plasma LG157 exposure, with the highest level of LG157 exposure in the PEG300-based formulation. Subsequent tissue distribution studies in rats indicated that the compound is widely distributed with the highest concentration of LG157 in the liver and the lowest level in the brain. The optimal SEDDS formulation, SEDDS-F14, consists of 65% Oleic acid, 26.25% Tween 20, and 8.75% PEG400 as oil, surfactant, and co-surfactant, respectively. SEDDS optimization, based on the central composite design, has achieved the maximum loading of 188.7 mg/mL for LG157. These findings support the developability of LG157 and encourage continued exploration and refinement of formulations for improved therapeutic efficacy.

Abstract We investigated a novel 4-phenoxy-quinoline-based scaffold that mislocalizes the essential mitotic kinase, AURKB. Here, we evaluated the impact of halogen substitutions (F, Cl, Br, I) on this scaffold with respect to various drug parameters. Br-substituted LXY18 was found to be a potent and orally bioavailable disruptor of cell division, at sub-nanomolar concentrations. LXY18 prevents cytokinesis by blocking AURKB relocalization in mitosis and exhibits broad-spectrum antimitotic activity in vitro . With a favorable PK profile, it shows widespread tissue distribution including the blood-brain barrier penetrance and effective accumulation in tumor tissues. More importantly, it markedly suppresses tumor growth. The novel mode of action of LXY18 may eliminate some drawbacks of direct catalytic inhibition of AURKs. Successful development of LXY18 as a clinical candidate for cancer treatment could enable a new, less toxic means of antimitotic attack that avoids drug resistance mechanisms.