Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
MM
Michael Martin
Author with expertise in Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
1
h-index:
41
/
i10-index:
69
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

MORC2 restriction factor silences HIV proviral expression

Angélique Lasserre et al.Mar 29, 2023
Abstract The HUSH complex (composed of TASOR, MPP8 and periphilin) represses HIV-1 expression from its promoter by inducing both propagation of repressive epigenetic marks and degradation of the nascent transcript. Vpx from HIV-2, and Vpr proteins from some simian lentiviruses (SIVs), antagonize HUSH, thereby increasing proviral expression. The chromatin-remodelling MORC2 protein plays a critical role in the epigenetic silencing of host genes by HUSH. Here, we deciphered the role of MORC2 in retroviral silencing. We show that MORC2, in contrast to HUSH components, presents strong signatures of positive selection during primate evolution. Like HUSH, MORC2 represses proviral expression in two models of HIV-1 latency. However, while HUSH is degraded upon HIV-2 infection in a Vpx-dependent manner, MORC2 levels are increased, raising the question of a feedback control mechanism without HUSH. Upon infection with an HIV-1-derived virus, MORC2 and TASOR antiviral effects are interdependent. However, once the lentiviral DNA is integrated into the host genome, MORC2 may maintain the repression independently of HUSH. At the post-transcriptional level, both MORC2 and HUSH act in association with CNOT1 of the CCR4-NOT deadenylase complex and the TRAMP-like PAXT complex. Finally, MORC2, but not HUSH components, is expressed in primary quiescent CD4+ T cells. Altogether, our data highlight MORC2 as an HIV restriction factor and a chromatin remodelling protein operating both at the transcriptional and post-transcriptional levels. We speculate that MORC2 could serve as an immune gatekeeper following HUSH inactivation by Vpx and contribute to the maintenance of retroviral silencing in reservoir CD4+ T cells. Significance statement One hurdle to HIV eradication is viral latency, which refers to the persistence of the virus in reservoir cells despite antiretroviral treatment. The HUSH complex represses HIV expression, once the viral genome is integrated into the host genome. HUSH activity on host genes depends on MORC2, a protein incriminated in the Charcot-Marie-Tooth neuronal disease. Here, we first show that MORC2 presents signs of evolutionary arms-races in primates. Furthermore, MORC2 contributes to HIV silencing in cooperation with HUSH, but also, likely without HUSH. Despite identified as a chromatin remodeler, MORC2 also works at a post-transcriptional level. Altogether, MORC2 appears as a host defense factor, which plays a role in HIV latency.
1
Citation1
0
Save
0

Deciphering lentiviral Vpr/x determinants required for HUSH and SAMHD1 antagonism highlights the molecular plasticity of these evolutionary conflicts

Pauline Larrous et al.Mar 7, 2024
ABSTRACT SAMHD1 and the HUSH complex constitute two successive blocks during primate lentivirus infection, the first by limiting reverse transcription and the second by interfering with the expression of integrated proviruses. Vpr and Vpx proteins of specific lentiviral lineages have evolved to antagonize these antiviral proteins. However, while the antagonism of SAMHD1 by Vpr/Vpx proteins has been relatively well characterized, the evolutionary features of the antagonism against the HUSH complex and its relationship with SAMHD1 are poorly known. Here, we used chimeric Vpr proteins between SIVagm.Ver and SIVagm.Gri lentiviruses infecting two African green monkey species, Chlorocebus pygerythrus and aethiops, respectively, to investigate viral determinants involved in HUSH and SAMHD1 antagonism. First, we found that different interfaces of closely related Vpr proteins are engaged to degrade different SAMHD1 haplotypes. Second, we identified distinct viral determinants in SIVagm.Ver Vpr for SAMHD1 and HUSH degradation. Third, the substitution of only one residue in SIVagm.Gri Vpr is sufficient to gain the capacity to degrade HUSH or SAMHD1. Finally, we showed that Vpx from the HIV-2/SIVsmm lineage cannot degrade HUSH in owl monkey cells, suggesting host species-specificity in HUSH antagonism. Altogether, we highlight the molecular plasticity of small viral proteins to adapt to diverse host restrictions. Our results support a model in which HUSH, like SAMHD1, may have been engaged in ancient and more recent coevolution with lentiviruses and therefore a player in viral fitness in natural infections. IMPORTANCE Antiviral host proteins, the so-called restriction factors, block lentiviruses at different steps of their viral life cycle. In return, primate lentiviruses may counteract these immune proteins to efficiently spread in vivo . HIV-2 and some SIVs, but not HIV-1, inactivate SAMHD1 and HUSH, two host antiviral proteins, thanks to their Vpx or Vpr viral proteins. We uncovered here viral determinants of closely related Vpr proteins from SIVs of African green monkeys involved in SAMHD1 and HUSH antagonism. We show how these small viral proteins differently adapted to SAMHD1 polymorphism and to HUSH restriction and highlight their molecular plasticity. Finally, the capacity of divergent lentiviral proteins to induce the degradation of HUSH depends of the cell/host species. Altogether, our results suggest that HUSH has been engaged in a molecular arms-race along evolution, and therefore is a key player in host-pathogens interaction.