Immune-based interventions are promising strategies to achieve long-term cancer-free survival. Fasting was previously shown to differentially sensitize tumors to chemotherapy while protecting normal cells, including hematopoietic stem and immune cells, from its toxic side effects. Here, we show that the combination of chemotherapy and a fasting-mimicking diet (FMD) increases the levels of bone marrow common lymphoid progenitor cells and cytotoxic CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), leading to a major delay in breast cancer and melanoma progression. In breast tumors, this effect is partially mediated by the downregulation of the stress-responsive enzyme heme oxygenase-1 (HO-1). These data indicate that FMD cycles combined with chemotherapy can enhance T cell-dependent targeted killing of cancer cells both by stimulating the hematopoietic system and by enhancing CD8+-dependent tumor cytotoxicity.

Stem-cell-based therapies can potentially reverse organ dysfunction and diseases, but the removal of impaired tissue and activation of a program leading to organ regeneration pose major challenges. In mice, a 4-day fasting mimicking diet (FMD) induces a stepwise expression of Sox17 and Pdx-1, followed by Ngn3-driven generation of insulin-producing β cells, resembling that observed during pancreatic development. FMD cycles restore insulin secretion and glucose homeostasis in both type 2 and type 1 diabetes mouse models. In human type 1 diabetes pancreatic islets, fasting conditions reduce PKA and mTOR activity and induce Sox2 and Ngn3 expression and insulin production. The effects of the FMD are reversed by IGF-1 treatment and recapitulated by PKA and mTOR inhibition. These results indicate that a FMD promotes the reprogramming of pancreatic cells to restore insulin generation in islets from T1D patients and reverse both T1D and T2D phenotypes in mouse models.PaperClip/cms/asset/f90d7b73-e7d3-4ef8-91a9-9bec91d305c3/mmc2.mp3Loading ...(mp3, 2.35 MB) Download audio

Oncogene-driven NSCLC is usually treated with targeted therapies using tyrosine kinase inhibitors (TKIs) to inhibit oncogene downstream signaling pathways, affecting tumor survival and proliferation. EGFR- and KRAS-mutant NSCLCs are the most represented subtypes, and they are treated in clinical practice with oncogene-targeting drugs in the first and second line, respectively. Unfortunately, the development of oncogene-independent resistant clones limits TKI efficacy. Here, we used non-oncogene addiction (NOA) as an innovative therapeutic strategy to target other essential proteins that support changes in tumor phenotype. Specifically, we tested, for the first time, a combination of inhibitors, namely ATR, involved in DNA damage response, and pyruvate dehydrogenase kinases (PDKs), involved in energy metabolism.

Abstract Acute myeloid leukemia (AML) with mutations in the tumor suppressor gene, TP53 ( TP53 mut AML), is fatal with a median survival of only 6 months. RNA sequencing on purified AML patient samples show TP53 mut AML has higher expression of mevalonate pathway genes. We retrospectively identified a survival benefit in TP53 mut AML patients who received chemotherapy concurrently with a statin, which inhibits the mevalonate pathway. Mechanistically, TP53 mut AML resistance to standard AML chemotherapy, cytarabine (AraC), correlates with increased mevalonate pathway activity and a mitochondria stress response with increased mitochondria mass and oxidative phosphorylation. Pretreatment with a statin reverses these effects and chemosensitizes TP53 mut AML cell lines and primary samples in vitro and in vivo . Mitochondria-dependent chemoresistance requires the geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) branch of the mevalonate pathway and novel GGPP-dependent synthesis of glutathione to manage AraC-induced reactive oxygen species (ROS). Overall, we show that the mevalonate pathway is a novel therapeutic target in TP53 mut AML. Significance Chemotherapy-persisting TP53 mut AML cells induce a mitochondria stress response that requires mevalonate byproduct, GGPP, through its novel role in glutathione synthesis and regulation of mitochondria metabolism. We provide insight into prior failures of the statin family of mevalonate pathway inhibitors in AML. We identify clinical settings and strategies to successfully target the mevalonate pathway, particularly to address the unmet need of TP53 mut AML.