Abstract It is well established that dopamine neurons of the ventral tegmental area (VTA) play a critical role in reward and aversion as well as pathologies including drug dependence and addiction. The distinct effects of acute and chronic opioid exposure have been previously characterized at VTA synapses. Recent work suggests that distinct VTA projections that target the medial and lateral shell of the nucleus accumbens (NAc), may play opposing roles in modulating behavior. It is possible that these two anatomically and functionally distinct pathways also have disparate roles in opioid reward, tolerance, and withdrawal in the brain. In this study we monitored dopamine release in the medial or lateral shell of the NAc of male mice during a week-long morphine treatment paradigm. We measured dopamine release in response to an intravenous morphine injection both acutely and following a week of repeated morphine. We also measured dopamine in response to a naloxone injection both prior to and following repeated morphine treatment. Morphine induced a transient increase in dopamine in the medial NAc shell that was much larger than the slower rise observed in the lateral shell. Surprisingly, chronic morphine treatment induced a sensitization of the medial dopamine response to morphine that opposed a diminished response observed in the saline-treated control group. This study expands on our current understanding of the medial NAc shell as hub of opioid-induced dopamine fluctuation. It also highlights the need for future opioid studies to appreciate the heterogeneity of dopamine neurons. Significance Statement The social and economic consequences of the opioid epidemic are tragic and far-reaching. Yet, opioids are indisputably necessary in clinical settings where they remain the most useful treatment for severe pain. To combat this crisis, we must improve our understanding of opioid function in the brain, particularly the neural mechanisms that underlie opioid dependence and addictive behaviors. This study uses fiber photometry to examine dopamine changes that occur in response to repeated morphine, and morphine withdrawal, at multiple stages of a longitudinal opioid-dependence paradigm. We reveal key differences in how dopamine levels respond to opioid administration in distinct sub-regions of the ventral striatum and lay a foundation for future opioid research that appreciates our contemporary understanding of the dopamine system.

Abstract Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1), a dominantly inherited neurodegenerative disorder caused by an expanded trinucleotide repeat in the ATAXIN-1 (ATXN1) gene, is characterized by motor dysfunction, cognitive impairment, and death from compromised swallowing and respiration. To delineate specific cell types that contribute to respiratory dysfunction, we utilized the floxed conditional knock-in f-ATXN1 146Q/2Q mouse. Whole body plethysmography during spontaneous respiration and respiratory challenge showed that f-ATXN1 146Q/2Q mice exhibit a spontaneous respiratory phenotype characterized by elevated respiratory frequency, volumes, and respiratory output. Consequently, the ability of f-ATXN1 146Q/2Q mice to increase ventilation during the challenge is impaired. To investigate the role of mutant ATXN1 expression in neural and skeletal muscle lineages, f-ATXN1 146Q/2Q mice were bred to Nestin-Cre and Acta1-Cre mice respectively. These analyses revealed that the abnormal spontaneous respiration in f-ATXN1 146Q/2Q mice involved two aspects: a behavioral phenotype in which SCA1 mice exhibit increased motor activity during respiratory testing and functional dysregulation of central respiratory control centers. Both aspects of spontaneous respiration were partially ameliorated by removing mutant ATXN1 from neural, but not skeletal muscle, cell lineages.