A method to measure cutaneous hyperalgesia to thermal stimulation in unrestrained animals is described. The testing paradigm uses an automated detection of the behavioral end-point; repeated testing does not contribute to the development of the observed hyperalgesia. Carrageenan-induced inflammation resulted in significantly shorter paw withdrawal latencies as compared to saline-treated paws and these latency changes corresponded to a decreased thermal nociceptive threshold. Both the thermal method and the Randall-Selitto mechanical method detected dose-related hyperalgesia and its blockade by either morphine or indomethacin. However, the thermal method showed greater bioassay sensitivity and allowed for the measurement of other behavioral parameters in addition to the nociceptive threshold.

Partial nerve injury is the main cause of causalgiform pain disorders in humans. We present here a novel animal model of this condition. In rats we unilaterally ligated about half of the sciatic nerve high in the thigh. Within a few hours after the operation, and for several months thereafter, the rats developed guarding behavior of the ipsilateral hind paw and licked it often, suggesting the possibility of spontaneous pain. The plantar surface of the foot was evenly hyperesthetic to non-noxious and noxious stimuli. None of the rats autotomized. There was a sharp decrease in the withdrawal thresholds bilaterally in response to repetitive Von Frey hair stimulation at the plantar side. After a series of such stimuli in the operated side, light touch elicited aversive responses, suggesting allodynia to touch. The withdrawal thresholds to CO2 laser heat pulses were markedly lowered bilaterally. Suprathreshold noxious heat pulses elicited exaggerated responses unilaterally, suggesting thermal hyperalgesia. Pin-prick evoked such exaggerated responses bilaterally (mechanical hyperalgesia). In a companion report, we show that these abnormalities critically depend on the sympathetic outflow. Based on the immediate onset and long-lasting perpetuation of similar symptoms, such as touch-evoked allodynia and hyperalgesia, and the resemblance of the contralateral phenomena to ‘mirror image’ pains in some humans with causalgia, we suggest that this preparation may serve as a model for syndromes of the causalgiform variety that are triggered by partial nerve injury and maintained by sympathetic activity.

Amitriptyline reduces the pain caused by peripheral-nerve disease, but treatment is often limited by side effects related to the drug's many pharmacologic actions. Selective agents might be safer and more effective.We carried out two randomized, double-blind, crossover studies in patients with painful diabetic neuropathy, comparing amitriptyline with the relatively selective blocker of norepinephrine reuptake desipramine in 38 patients, and comparing the selective blocker of serotonin reuptake fluoxetine with placebo in 46 patients. Fifty-seven patients were randomly assigned to a study as well as to the order of treatment, permitting comparison among all three drugs and placebo as the first treatment. The patients rated the degree of pain present each day using verbal descriptors, and they also assessed the extent of pain relief globally at the end of each treatment period.After individual dose titration, the mean daily doses of the drugs were as follows: amitriptyline, 105 mg; desipramine, 111 mg; and fluoxetine, 40 mg. There was moderate or greater relief of pain in 28 of the 38 patients (74 percent) who received amitriptyline, 23 of the 38 patients (61 percent) who received desipramine, 22 of the 46 patients (48 percent) who received fluoxetine, and 19 of the 46 patients (41 percent) who received placebo. The differences in responses between amitriptyline and desipramine and between fluoxetine and placebo were not statistically significant, but both amitriptyline and desipramine were superior to placebo. Amitriptyline and desipramine were as effective in patients who were not depressed as in depressed patients, but fluoxetine was effective only in depressed patients.Desipramine relieves pain caused by diabetic neuropathy with efficacy similar to that of amitriptyline, offering an alternative for patients unable to tolerate the latter. Blockade of norepinephrine reuptake is likely to mediate the analgesic effect of these antidepressant drugs in diabetic neuropathy. Fluoxetine, which blocks serotonin uptake, is no more effective than placebo for the relief of pain.

The practice and theoretical basis of pain measurement is reviewed and critically examined in the areas of animal research, human subjects laboratory investigation and clinical study. The advantages and limitations of both physiological and behavioral methods are discussed in each area, and subjective report procedures are evaluated in human laboratory and clinical areas. The need for procedures that bridge these areas is emphasized and specific issues are identified. Progress in the technology of pain measurement over recent decades is reviewed and directions for future work are suggested.

Immune cells and glia interact with neurons to alter pain sensitivity and to mediate the transition from acute to chronic pain. In response to injury, resident immune cells are activated and blood-borne immune cells are recruited to the site of injury. Immune cells not only contribute to immune protection but also initiate the sensitization of peripheral nociceptors. Through the synthesis and release of inflammatory mediators and interactions with neurotransmitters and their receptors, the immune cells, glia and neurons form an integrated network that coordinates immune responses and modulates the excitability of pain pathways. The immune system also reduces sensitization by producing immune-derived analgesic and anti-inflammatory or proresolution agents. A greater understanding of the role of the immune system in pain processing and modulation reveals potential targets for analgesic drug development and new therapeutic opportunities for managing chronic pain.

The objective of this review is to report the Clinical Year in Review proceedings in the field of nonsmall cell lung cancer that were presented at the 2012 European Respiratory Society Congress in Vienna, Austria. Various topics were reviewed, including epidemiology, screening, diagnosis, treatment, prognosis, and palliative and end of life care.

Math disability (MD) or developmental dyscalculia is a highly prevalent learning disability involving deficits in computation and arithmetic fact retrieval and is associated with dysfunction of parietal and prefrontal cortices. It has been suggested that dyscalculia (and other learning disabilities and developmental disorders) can be viewed in terms of a broader ‘dorsal stream vulnerability,’ which could explain a range of dorsal visual stream function deficits, including poor coherent visual motion perception. Behavioral evidence from two studies in typical children has linked performance on visual motion perception to math ability, and a third behavioral study reported poorer visual motion perception in a small group of children with MD compared to controls. Visual motion perception relies on the magnocellular-dominated dorsal stream, particularly its constituent area V5/MT. Here we used functional MRI to measure brain activity in area V5/MT during coherent visual motion processing to test its relationship with math ability. While we found bilateral activation in V5/MT in 66 children/adolescents with varied math abilities, we found no relationships between V5/MT activity and standardized math measures. Next, we selected a group of children/adolescents with MD (n = 23) and compared them to typically developing controls (n = 18), but found no differences in activity in V5/MT or elsewhere in the brain. We followed these frequentist statistics with Bayesian analyses, which favored null models in both studies. We conclude that dorsal stream function subserving visual motion processing in area V5/MT is not related to math ability, nor is it altered in those with the math disability dyscalculia.

Psychophysical experiments were carried out on 6 human subjects to determine how first and second pain are influenced by peripheral receptor mechanisms and by central nervous system inhibitory and facilitatory mechanisms. For these experiments, brief natural painful stimuli delivered to the hand were a train of 4–8 constant waveform heat pulses generated by a contact thermode (peak temp. = 51.5°C). The magnitude of first and second pain sensations was estimated using cross-modality matching procedures and reaction times were determined. The latter confirmed the relationship between first and second pain and impulse conduction in Aδ and C noxious heat afferents, respectively. The intensity of first pain decreased with each successive heat pulse when the interpulse interval was 80 sec or less. This decrease was most likely the result of heat induced suppression of Aδ heat nociceptors since it did not occur if the probe location changed between successive heat pulses. In contrast, second pain increased in intensity with each successive heat pulse if the interval was 3 sec or less. This summation was most likely due to central nervous system summation mechanisms since it also occurred after blockage of first pain by ulnar nerve compression and when the location of the thermode changed between heat pulses. These observations and their interpretations are supported by our recording of responses of single Aδ heat nociceptive afferents, C polymodal nociceptive afferents, and “warm” afferents of rhesus monkeys to similar trains of noxious heat pulses. Their responses to these heat pulses show a progressive suppression. Furthermore, previous studies have shown that wide dynamic range dorsal horn neurons show summated responses to repeated volleys in C fibers (Symbol). These spinal cord summation mechanisms could account for the summation of second pain.

The results of two experiments show that ratio scales of sensory and affective verbal pain descriptors are valid, reliable and objective. In the first experiment, 16 subjects rated 15 sensory and 15 affective verbal pain descriptors by numerical magnitude estimation and by cross-modality matching to handgrip force. Ratio scales of sensory and affective verbal pain descriptors computed for two separate groups were highly correlated between the groups (sensory, r = 0.97; affective, r = 0.98), as well as over sessions (r = 0.99, 0.98). Scales based on an individual's data correlated equally with either another set of scales from the same individual (r = 0.96, 0.89) or a mean scale from a similar group (r = 0.96, 0.89). Sensory and affective verbal descriptor scales from the first experiment correlated highly (r = 0.99, 0.99) with those from the second experiment in which 40 subjects rated verbal pain descriptors by cross-modality matching to time duration and to handgrip force. The ratio responses to the verbal descriptors in both experiments demonstrated specific functional relationships found for measurable psychophysical stimuli. This result supports the validity of cross-modality matched ratio scales of verval stimuli. The reliability of these scales is shown by the high between-session, between-group and between-experiment correlations. The objectivity is shown by the similarity of within-subject and between-subject correlations for both group and individual descriptor scales.

The emerging literature implicates a role for glia/cytokines in persistent pain. However, the mechanisms by which these non-neural elements contribute to CNS activity-dependent plasticity and pain are unclear. Using a trigeminal model of inflammatory hyperalgesia, here we provide evidence that demonstrates a mechanism by which glia interact with neurons, leading to activity-dependent plasticity and hyperalgesia. In response to masseter inflammation, there was an upregulation of glial fibrillary acidic proteins (GFAPs), a marker of astroglia, and interleukin-1β (IL-1β), a prototype proinflammatory cytokine, in the region of the trigeminal nucleus specifically related to the processing of deep orofacial input. The activated astroglia exhibited hypertrophy and an increased level of connexin 43, an astroglial gap junction protein. The upregulated IL-1β was selectively localized to astrocytes but not to microglia and neurons. Local anesthesia of the masseter nerve prevented the increase in GFAP and IL-1β after inflammation, and substance P, a prototype neurotransmitter of primary afferents, induced similar increases in GFAP and IL-1β, which was blocked by a nitric oxide synthase inhibitor N G -nitro- l -arginine methyl ester. Injection of IL-1 receptor antagonist and fluorocitrate, a glial inhibitor, attenuated hyperalgesia and NMDA receptor phosphorylation after inflammation. In vitro application of IL-1β induced NR1 phosphorylation, which was blocked by an IL-1 receptor antagonist, a PKC inhibitor (chelerythrine), an IP 3 receptor inhibitor (2-aminoethoxydiphenylborate), and inhibitors of phospholipase C [1-[6-((17b-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl)amino)hexyl]-1 H -pyrrole-2,5-dione] and phospholipase A 2 (arachidonyltrifluoromethyl ketone). These findings provide evidence of astroglial activation by tissue injury, concomitant IL-1β induction, and the coupling of NMDA receptor phosphorylation through IL-1 receptor signaling.