Background Interleukins 12 and 23 have important roles in the pathophysiology of psoriasis. We assessed ustekinumab, a human monoclonal antibody directed against these cytokines, for the treatment of psoriasis. Methods In this phase III, parallel, double-blind, placebo-controlled study, 766 patients with moderate-to-severe psoriasis were randomly assigned to receive ustekinumab 45 mg (n=255) or 90 mg (n=256) at weeks 0 and 4 and then every 12 weeks; or placebo (n=255) at weeks 0 and 4, with subsequent crossover to ustekinumab at week 12. Patients who were initially randomised to receive ustekinumab at week 0 who achieved long-term response (at least 75% improvement in psoriasis area and severity index [PASI 75] at weeks 28 and 40) were re-randomised at week 40 to maintenance ustekinumab or withdrawal from treatment until loss of response. Both randomisations were done with a minimisation method via a centralised interactive voice response system. The primary endpoint was the proportion of patients achieving PASI 75 at week 12. Analyses were by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00267969. Findings All randomised patients were included in the efficacy analysis. 171 (67·1%) patients receiving ustekinumab 45 mg, 170 (66·4%) receiving ustekinumab 90 mg, and eight (3·1%) receiving placebo achieved PASI 75 at week 12 (difference in response rate vs placebo 63·9%, 95% CI 57·8–70·1, p<0·0001 for 45 mg and 63·3%, 57·1–69·4, p<0·0001 for 90 mg). At week 40, long-term response had been achieved by 150 patients in the 45 mg group and 172 patients in the 90 mg group. Of these, 162 patients were randomly assigned to maintenance ustekinumab and 160 to withdrawal. PASI 75 response was better maintained to at least 1 year in those receiving maintenance ustekinumab than in those withdrawn from treatment at week 40 (p<0·0001 by log-rank test). During the placebo-controlled phase, adverse events occurred in 278 (54·5%) of the 510 patients receiving ustekinumab and 123 (48·2%) of the 255 receiving placebo. Serious adverse events occurred in six (1·2%) of 510 patients receiving ustekinumab and in two (0·8%) of 255 receiving placebo in this phase. The pattern of adverse events was much the same in the placebo crossover and randomised withdrawal phases as it was in the placebo-controlled phase. Interpretation Ustekinumab seems to be efficacious for the treatment of moderate-to-severe psoriasis; dosing every 12 weeks maintains efficacy for at least a year in most patients. Funding Centocor Inc.

Background Tumour necrosis factor α (TNFα) is thought to play a part in the pathogenesis of psoriasis. We assessed the efficacy and safety of continuous treatment with infliximab, a monoclonal antibody that binds to and neutralises the activity of TNFα, in patients with psoriasis. Methods In this phase III, multicentre, double-blind trial, 378 patients with moderate-to-severe plaque psoriasis were allocated in a 4:1 ratio to receive infusions of either infliximab 5 mg/kg or placebo at weeks 0, 2, and 6, then every 8 weeks to week 46. At week 24, placebo-treated patients crossed over to infliximab treatment. Skin and nail signs of psoriasis were assessed using the psoriasis area and severity index (PASI) and nail psoriasis severity index (NAPSI), respectively. The primary endpoint, analysed on an intention-to-treat-basis, was the proportion of patients achieving at least a 75% improvement in PASI from baseline to week 10. Findings At week 10, 80% (242/301) of patients treated with infliximab achieved at least a 75% improvement from their baseline PASI (PASI 75) and 57% (172/301) achieved at least a 90% improvement (PASI 90), compared with 3% and 1% in the placebo group, respectively (p<0·0001). At week 24, PASI 75 (82% for infliximab vs 4% for placebo) and PASI 90 (58% vs 1%) were maintained (p<0·0001). At week 50, 61% achieved PASI 75 and 45% achieved PASI 90 in the infliximab group. Infliximab was generally well tolerated in most patients. Interpretation Infliximab is effective in both an induction and maintenance regimen for the treatment of moderate-to-severe psoriasis, with a high percentage of patients achieving sustained PASI 75 and PASI 90 improvement through 1 year.

Biologic agents offer a range of new therapeutic options for patients with psoriasis; however, the relative benefit-risk profiles of such therapies are not well known. We compared two biologic agents, ustekinumab (an interleukin-12 and interleukin-23 blocker) and etanercept (an inhibitor of tumor necrosis factor alpha), for the treatment of psoriasis.We randomly assigned 903 patients with moderate-to-severe psoriasis to receive subcutaneous injections of either 45 or 90 mg of ustekinumab (at weeks 0 and 4) or high-dose etanercept (50 mg twice weekly for 12 weeks). The primary end point was the proportion of patients with at least 75% improvement in the psoriasis area-and-severity index (PASI) at week 12; a secondary end point was the proportion with cleared or minimal disease on the basis of the physician's global assessment. Assessors were unaware of the treatment assignments. The efficacy and safety of a crossover from etanercept to ustekinumab were evaluated after week 12.There was at least 75% improvement in the PASI at week 12 in 67.5% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 73.8% of patients who received 90 mg, as compared with 56.8% of those who received etanercept (P=0.01 and P<0.001, respectively). Similarly, 65.1% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 70.6% of patients who received 90 mg of ustekinumab had cleared or minimal disease according to the physician's global assessment, as compared with 49.0% of those who received etanercept (P<0.001 for both comparisons). Among patients who did not have a response to etanercept, 48.9% had at least 75% improvement in the PASI within 12 weeks after crossover to ustekinumab. One or more adverse events occurred through week 12 in 66.0% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 69.2% of patients who received 90 mg of ustekinumab and in 70.0% who received etanercept; 1.9%, 1.2%, and 1.2%, respectively, had serious adverse events. Safety patterns were similar before and after crossover from etanercept to ustekinumab.The efficacy of ustekinumab at a dose of 45 or 90 mg was superior to that of high-dose etanercept over a 12-week period in patients with psoriasis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00454584.)

Background Many patients with psoriasis develop psoriatic arthritis, a chronic inflammatory disease that afflicts peripheral synovial, axial, and entheseal structures. The fully human monoclonal antibody ustekinumab is an efficacious treatment for moderate-to-severe plaque psoriasis. We did a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial to assess the safety and efficacy of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis. Methods In this phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial at 104 sites in Europe, North America, and Asia-Pacific, adults with active psoriatic arthritis (≥5 tender and ≥5 swollen joints, C-reactive protein ≥3·0 mg/L) were randomly assigned (1:1:1, by dynamic central randomisation based on an algorithm implemented by an interactive voice–web response system) to 45 mg ustekinumab, 90 mg ustekinumab, or placebo at week 0, week 4, and every 12 weeks thereafter. At week 16, patients with less than 5% improvement in both tender and swollen joint counts entered masked early-escape and were given 45 mg ustekinumab (if in the placebo group) or 90 mg ustekinumab (if in the 45 mg group). At week 24, all remaining patients in the placebo group received ustekinumab 45 mg, which they continued at week 28 and every 12 weeks thereafter. Our primary endpoint was 20% or greater improvement in American College of Rheumatology (ACR20) criteria at week 24. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT01009086) and EudraCT (2009-012264-14). Findings Between Nov 30, 2009, and March 30, 2011, 615 patients were randomly assigned—206 to placebo, 205 to 45 mg ustekinumab, and 204 to 90 mg ustekinumab. More ustekinumab-treated (87 of 205 [42·4%] in the 45 mg group and 101 of 204 [49·5%] in the 90 mg group) than placebo-treated (47 of 206 [22·8%]) patients achieved ACR20 at week 24 (p<0·0001 for both comparisons); responses were maintained at week 52. At week 16, proportions of patients with adverse events were similar in the ustekinumab and placebo groups (171 of 409 [41·8%] vs 86 of 205 [42·0%]). Interpretation Ustekinumab significantly improved active psoriatic arthritis compared with placebo, and might offer an alternative therapeutic mechanism of action to approved biological treatments. Funding Janssen Research & Development.

BackgroundGuselkumab, an interleukin-23 blocker, was superior to adalimumab in treating moderate to severe psoriasis in a phase II trial.ObjectivesWe sought to compare efficacy and safety of guselkumab with adalimumab and placebo in patients with psoriasis treated for 1 year.MethodsPatients were randomized to guselkumab 100 mg (weeks 0 and 4, then every 8 weeks; n = 329); placebo→guselkumab (weeks 0, 4, and 12 then guselkumab at weeks 16 and 20, then every 8 weeks; n = 174); or adalimumab (80 mg week 0, 40 mg week 1, then 40 mg every 2 weeks through week 47; n = 334). Physician-reported outcomes (Investigator Global Assessment, Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), patient-reported outcomes (Dermatology Life Quality Index, Psoriasis Symptoms and Signs Diary), and safety were evaluated through week 48.ResultsGuselkumab was superior (P < .001) to placebo at week 16 (85.1% vs 6.9% [Investigator Global Assessment score of 0/1 (cleared/minimal)] and 73.3% vs 2.9% [90% or greater improvement in PASI score from baseline (PASI 90)]). Guselkumab was also superior (P < .001) to adalimumab for Investigator Global Assessment 0/1 and PASI 90 at week 16 (85.1% vs 65.9% and 73.3% vs 49.7%), week 24 (84.2% vs 61.7% and 80.2% vs 53.0%), and week 48 (80.5% vs 55.4% and 76.3% vs 47.9%). Furthermore, guselkumab significantly improved patient-reported outcomes through week 48. Adverse event rates were comparable between treatments.LimitationsAnalyses were limited to 48 weeks.ConclusionsGuselkumab demonstrated superior efficacy compared with adalimumab and was well tolerated in patients with psoriasis through 1 year. Guselkumab, an interleukin-23 blocker, was superior to adalimumab in treating moderate to severe psoriasis in a phase II trial. We sought to compare efficacy and safety of guselkumab with adalimumab and placebo in patients with psoriasis treated for 1 year. Patients were randomized to guselkumab 100 mg (weeks 0 and 4, then every 8 weeks; n = 329); placebo→guselkumab (weeks 0, 4, and 12 then guselkumab at weeks 16 and 20, then every 8 weeks; n = 174); or adalimumab (80 mg week 0, 40 mg week 1, then 40 mg every 2 weeks through week 47; n = 334). Physician-reported outcomes (Investigator Global Assessment, Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), patient-reported outcomes (Dermatology Life Quality Index, Psoriasis Symptoms and Signs Diary), and safety were evaluated through week 48. Guselkumab was superior (P < .001) to placebo at week 16 (85.1% vs 6.9% [Investigator Global Assessment score of 0/1 (cleared/minimal)] and 73.3% vs 2.9% [90% or greater improvement in PASI score from baseline (PASI 90)]). Guselkumab was also superior (P < .001) to adalimumab for Investigator Global Assessment 0/1 and PASI 90 at week 16 (85.1% vs 65.9% and 73.3% vs 49.7%), week 24 (84.2% vs 61.7% and 80.2% vs 53.0%), and week 48 (80.5% vs 55.4% and 76.3% vs 47.9%). Furthermore, guselkumab significantly improved patient-reported outcomes through week 48. Adverse event rates were comparable between treatments. Analyses were limited to 48 weeks. Guselkumab demonstrated superior efficacy compared with adalimumab and was well tolerated in patients with psoriasis through 1 year.

Objective

 Assess ustekinumab efficacy (week 24/week 52) and safety (week 16/week 24/week 60) in patients with active psoriatic arthritis (PsA) despite treatment with conventional and/or biological anti-tumour necrosis factor (TNF) agents. 

Methods

 In this phase 3, multicentre, placebo-controlled trial, 312 adults with active PsA were randomised (stratified by site, weight (≤100 kg/>100 kg), methotrexate use) to ustekinumab 45 mg or 90 mg at week 0, week 4, q12 weeks or placebo at week 0, week 4, week 16 and crossover to ustekinumab 45 mg at week 24, week 28 and week 40. At week 16, patients with <5% improvement in tender/swollen joint counts entered blinded early escape (placebo→45 mg, 45 mg→90 mg, 90 mg→90 mg). The primary endpoint was ≥20% improvement in American College of Rheumatology (ACR20) criteria at week 24. Secondary endpoints included week 24 Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) improvement, ACR50, ACR70 and ≥75% improvement in Psoriasis Area and Severity Index (PASI75). Efficacy was assessed in all patients, anti-TNF-naïve (n=132) patients and anti-TNF-experienced (n=180) patients. 

Results

 More ustekinumab-treated (43.8% combined) than placebo-treated (20.2%) patients achieved ACR20 at week 24 (p<0.001). Significant treatment differences were observed for week 24 HAQ-DI improvement (p<0.001), ACR50 (p≤0.05) and PASI75 (p<0.001); all benefits were sustained through week 52. Among patients previously treated with ≥1 TNF inhibitor, sustained ustekinumab efficacy was also observed (week 24 combined vs placebo: ACR20 35.6% vs 14.5%, PASI75 47.1% vs 2.0%, median HAQ-DI change −0.13 vs 0.0; week 52 ustekinumab-treated: ACR20 38.9%, PASI75 43.4%, median HAQ-DI change −0.13). No unexpected adverse events were observed through week 60. 

Conclusions

 The interleukin-12/23 inhibitor ustekinumab (45/90 mg q12 weeks) yielded significant and sustained improvements in PsA signs/symptoms in a diverse population of patients with active PsA, including anti-TNF-experienced PsA patients.

BackgroundPhase II data suggested that guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, was efficacious in psoriasis.ObjectiveWe sought to assess efficacy and safety of guselkumab in moderate to severe psoriasis versus placebo and adalimumab, including interrupted treatment and switching adalimumab nonresponders to guselkumab.MethodsPatients were randomized to guselkumab 100 mg (weeks 0 and 4, then every 8 weeks; n = 496); placebo→guselkumab (weeks 0, 4, and 12 then guselkumab at weeks 16 and 20; n = 248); or adalimumab (80 mg week 0, then 40 mg week 1, and every 2 weeks through week 23; n = 248). At week 28, guselkumab 90% or greater improvement in Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score from baseline (PASI 90) responders were rerandomized to guselkumab or placebo with guselkumab after loss of response. Placebo→guselkumab responders and adalimumab responders received placebo, then guselkumab after loss of response. Nonresponders received guselkumab.ResultsAt week 16, more patients receiving guselkumab achieved an Investigator Global Assessment (IGA) score 0/1 (cleared/minimal) (84.1% vs 8.5%) and PASI 90 (70.0% vs 2.4%) versus placebo (coprimary end points). Guselkumab was superior to adalimumab at week 16 (IGA score 0/1, 75% or greater improvement in PASI score from baseline, and PASI 90) and week 24 (IGA score 0/1 and 0, PASI 90, 100% improvement in PASI score from baseline) (P < .001). From weeks 28 to 48, better persistence of response was observed in guselkumab maintenance versus withdrawal groups (P < .001). Of adalimumab nonresponders who switched to guselkumab, 66.1% achieved PASI 90 at week 48. Guselkumab improved patient-reported outcomes. Adverse events were comparable among groups.LimitationsOne-year follow-up limits retreatment data.ConclusionsGuselkumab is a highly effective, well-tolerated, maintenance therapy, including in adalimumab nonresponders. Phase II data suggested that guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, was efficacious in psoriasis. We sought to assess efficacy and safety of guselkumab in moderate to severe psoriasis versus placebo and adalimumab, including interrupted treatment and switching adalimumab nonresponders to guselkumab. Patients were randomized to guselkumab 100 mg (weeks 0 and 4, then every 8 weeks; n = 496); placebo→guselkumab (weeks 0, 4, and 12 then guselkumab at weeks 16 and 20; n = 248); or adalimumab (80 mg week 0, then 40 mg week 1, and every 2 weeks through week 23; n = 248). At week 28, guselkumab 90% or greater improvement in Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score from baseline (PASI 90) responders were rerandomized to guselkumab or placebo with guselkumab after loss of response. Placebo→guselkumab responders and adalimumab responders received placebo, then guselkumab after loss of response. Nonresponders received guselkumab. At week 16, more patients receiving guselkumab achieved an Investigator Global Assessment (IGA) score 0/1 (cleared/minimal) (84.1% vs 8.5%) and PASI 90 (70.0% vs 2.4%) versus placebo (coprimary end points). Guselkumab was superior to adalimumab at week 16 (IGA score 0/1, 75% or greater improvement in PASI score from baseline, and PASI 90) and week 24 (IGA score 0/1 and 0, PASI 90, 100% improvement in PASI score from baseline) (P < .001). From weeks 28 to 48, better persistence of response was observed in guselkumab maintenance versus withdrawal groups (P < .001). Of adalimumab nonresponders who switched to guselkumab, 66.1% achieved PASI 90 at week 48. Guselkumab improved patient-reported outcomes. Adverse events were comparable among groups. One-year follow-up limits retreatment data. Guselkumab is a highly effective, well-tolerated, maintenance therapy, including in adalimumab nonresponders.

Background Tumor necrosis factor–α is a key mediator in the pathogenesis of psoriasis. Infliximab is a monoclonal antibody that specifically binds to tumor necrosis factor-α, blocking its biologic activity. Objective The purpose of this study was to access the efficacy and safety of infliximab induction therapy for patients with severe plaque psoriasis. Methods In this multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, 249 patients with severe plaque psoriasis were randomly assigned to receive intravenous infusions of either 3 or 5 mg/kg of infliximab or placebo given at weeks 0, 2, and 6. The primary end point was the proportion of patients who achieved at least 75% improvement in Psoriasis Area and Severity Index score from baseline at week 10. At week 26, patients whose Physician Global Assessment indicated moderate or severe disease were eligible for a single intravenous infusion of their assigned treatment to assess the safety of retreatment after a 20-week, treatment-free interval. Results At week 10, 72% of patients treated with infliximab (3 mg/kg) and 88% of patients treated with infliximab (5 mg/kg) achieved a 75% or greater improvement from baseline in Psoriasis Area and Severity Index score compared with 6% of patients treated with placebo (P < .001). Improvement was observed in both infliximab groups as early as 2 weeks. Overall, 63%, 78%, and 79% of patients in the placebo, 3-, and 5-mg/kg groups, respectively, reported one or more adverse events. Conclusions Infliximab treatment resulted in a rapid and significant improvement in the signs and symptoms of psoriasis. Infliximab was generally well tolerated.

Since some patients with psoriatic arthritis do not respond to typical drug treatments, alternatives are needed. Findings suggest that interleukins 12 and 23 might affect clinical symptoms and pathological joint changes of psoriatic arthritis. Ustekinumab is a human monoclonal antibody that inhibits receptor-binding of these cytokines. We aimed to assess the efficacy and safety of ustekinumab for psoriatic arthritis in this phase II study.We undertook a double-blind, randomised, placebo-controlled, crossover study at 24 sites in North America and Europe. Patients with active psoriatic arthritis were randomly allocated via interactive voice response system to either ustekinumab (90 mg or 63 mg) every week for 4 weeks (weeks 0-3) followed by placebo at weeks 12 and 16 (n=76; Group 1) or placebo (weeks 0-3) and ustekinumab (63 mg) at weeks 12 and 16 (n=70; Group 2). The first 12 weeks of the study were placebo-controlled. Masking was maintained to week 16, and patients were followed up to week 36 [corrected]. The primary endpoint was ACR20 response at week 12. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00267956.At week 12, 32 (42%) patients in Group 1 and ten (14%) in Group 2 achieved the primary endpoint (difference 28% [95% CI 14.0-41.6]; p=0.0002). Of 124 (85%) participants with psoriasis affecting 3% or more body surface area, 33 of 63 (52%) in Group 1 and three of 55 (5%) in Group 2 had a 75% or greater improvement in psoriasis area and severity index score at week 12 (47% [33.2-60.6]; p<0.0001). During the placebo-controlled period (weeks 0-12), adverse events arose in 46 (61%) patients in Group 1 and 44 (63%) in Group 2; serious adverse events were recorded in three (4%) Group 2 patients (none in Group 1).Ustekinumab significantly reduced signs and symptoms of psoriatic arthritis and diminished skin lesions compared with placebo, and the drug was well tolerated. Larger and longer term studies are needed to further characterise ustekinumab efficacy and safety for treatment of psoriatic arthritis.

Background Previous studies of infliximab in psoriasis have demonstrated rapid improvement with induction therapy and sustained response with regularly administered maintenance therapy. Objective The efficacy and safety of continuous (every–8-week) and intermittent (as-needed) maintenance regimens were compared. Methods Patients with moderate-to-severe psoriasis (n = 835) were randomized to induction therapy (weeks 0, 2, and 6) with infliximab 3 mg/kg or 5 mg/kg or placebo. Infliximab-treated patients were randomized again at week 14 to continuous or intermittent maintenance regimens at their induction dose. Results At week 10, 75.5% and 70.3% of patients in the infliximab 5 mg/kg and 3 mg/kg groups, respectively, achieved PASI 75; 45.2% and 37.1% achieved PASI 90 (vs 1.9% [PASI 75] and 0.5% [PASI 90] for placebo; P < .001). Through week 50, PASI responses were better maintained with continuous compared with intermittent therapy within each dose, and with 5 mg/kg compared with 3 mg/kg continuous therapy. Limitations Longer term (>1 year) maintenance therapy and further study of infliximab serum concentrations over this period, in both PASI 75 responders and non-responders, would be preferable. Conclusions Through week 50, response was best maintained with continuous infliximab therapy. Infliximab was generally well-tolerated in most patients. Previous studies of infliximab in psoriasis have demonstrated rapid improvement with induction therapy and sustained response with regularly administered maintenance therapy. The efficacy and safety of continuous (every–8-week) and intermittent (as-needed) maintenance regimens were compared. Patients with moderate-to-severe psoriasis (n = 835) were randomized to induction therapy (weeks 0, 2, and 6) with infliximab 3 mg/kg or 5 mg/kg or placebo. Infliximab-treated patients were randomized again at week 14 to continuous or intermittent maintenance regimens at their induction dose. At week 10, 75.5% and 70.3% of patients in the infliximab 5 mg/kg and 3 mg/kg groups, respectively, achieved PASI 75; 45.2% and 37.1% achieved PASI 90 (vs 1.9% [PASI 75] and 0.5% [PASI 90] for placebo; P < .001). Through week 50, PASI responses were better maintained with continuous compared with intermittent therapy within each dose, and with 5 mg/kg compared with 3 mg/kg continuous therapy. Longer term (>1 year) maintenance therapy and further study of infliximab serum concentrations over this period, in both PASI 75 responders and non-responders, would be preferable. Through week 50, response was best maintained with continuous infliximab therapy. Infliximab was generally well-tolerated in most patients.