Background Interleukins 12 and 23 have important roles in the pathophysiology of psoriasis. We assessed ustekinumab, a human monoclonal antibody directed against these cytokines, for the treatment of psoriasis. Methods In this phase III, parallel, double-blind, placebo-controlled study, 766 patients with moderate-to-severe psoriasis were randomly assigned to receive ustekinumab 45 mg (n=255) or 90 mg (n=256) at weeks 0 and 4 and then every 12 weeks; or placebo (n=255) at weeks 0 and 4, with subsequent crossover to ustekinumab at week 12. Patients who were initially randomised to receive ustekinumab at week 0 who achieved long-term response (at least 75% improvement in psoriasis area and severity index [PASI 75] at weeks 28 and 40) were re-randomised at week 40 to maintenance ustekinumab or withdrawal from treatment until loss of response. Both randomisations were done with a minimisation method via a centralised interactive voice response system. The primary endpoint was the proportion of patients achieving PASI 75 at week 12. Analyses were by intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00267969. Findings All randomised patients were included in the efficacy analysis. 171 (67·1%) patients receiving ustekinumab 45 mg, 170 (66·4%) receiving ustekinumab 90 mg, and eight (3·1%) receiving placebo achieved PASI 75 at week 12 (difference in response rate vs placebo 63·9%, 95% CI 57·8–70·1, p<0·0001 for 45 mg and 63·3%, 57·1–69·4, p<0·0001 for 90 mg). At week 40, long-term response had been achieved by 150 patients in the 45 mg group and 172 patients in the 90 mg group. Of these, 162 patients were randomly assigned to maintenance ustekinumab and 160 to withdrawal. PASI 75 response was better maintained to at least 1 year in those receiving maintenance ustekinumab than in those withdrawn from treatment at week 40 (p<0·0001 by log-rank test). During the placebo-controlled phase, adverse events occurred in 278 (54·5%) of the 510 patients receiving ustekinumab and 123 (48·2%) of the 255 receiving placebo. Serious adverse events occurred in six (1·2%) of 510 patients receiving ustekinumab and in two (0·8%) of 255 receiving placebo in this phase. The pattern of adverse events was much the same in the placebo crossover and randomised withdrawal phases as it was in the placebo-controlled phase. Interpretation Ustekinumab seems to be efficacious for the treatment of moderate-to-severe psoriasis; dosing every 12 weeks maintains efficacy for at least a year in most patients. Funding Centocor Inc.

Background Tumour necrosis factor α (TNFα) is thought to play a part in the pathogenesis of psoriasis. We assessed the efficacy and safety of continuous treatment with infliximab, a monoclonal antibody that binds to and neutralises the activity of TNFα, in patients with psoriasis. Methods In this phase III, multicentre, double-blind trial, 378 patients with moderate-to-severe plaque psoriasis were allocated in a 4:1 ratio to receive infusions of either infliximab 5 mg/kg or placebo at weeks 0, 2, and 6, then every 8 weeks to week 46. At week 24, placebo-treated patients crossed over to infliximab treatment. Skin and nail signs of psoriasis were assessed using the psoriasis area and severity index (PASI) and nail psoriasis severity index (NAPSI), respectively. The primary endpoint, analysed on an intention-to-treat-basis, was the proportion of patients achieving at least a 75% improvement in PASI from baseline to week 10. Findings At week 10, 80% (242/301) of patients treated with infliximab achieved at least a 75% improvement from their baseline PASI (PASI 75) and 57% (172/301) achieved at least a 90% improvement (PASI 90), compared with 3% and 1% in the placebo group, respectively (p<0·0001). At week 24, PASI 75 (82% for infliximab vs 4% for placebo) and PASI 90 (58% vs 1%) were maintained (p<0·0001). At week 50, 61% achieved PASI 75 and 45% achieved PASI 90 in the infliximab group. Infliximab was generally well tolerated in most patients. Interpretation Infliximab is effective in both an induction and maintenance regimen for the treatment of moderate-to-severe psoriasis, with a high percentage of patients achieving sustained PASI 75 and PASI 90 improvement through 1 year.

Biologic agents offer a range of new therapeutic options for patients with psoriasis; however, the relative benefit-risk profiles of such therapies are not well known. We compared two biologic agents, ustekinumab (an interleukin-12 and interleukin-23 blocker) and etanercept (an inhibitor of tumor necrosis factor alpha), for the treatment of psoriasis.We randomly assigned 903 patients with moderate-to-severe psoriasis to receive subcutaneous injections of either 45 or 90 mg of ustekinumab (at weeks 0 and 4) or high-dose etanercept (50 mg twice weekly for 12 weeks). The primary end point was the proportion of patients with at least 75% improvement in the psoriasis area-and-severity index (PASI) at week 12; a secondary end point was the proportion with cleared or minimal disease on the basis of the physician's global assessment. Assessors were unaware of the treatment assignments. The efficacy and safety of a crossover from etanercept to ustekinumab were evaluated after week 12.There was at least 75% improvement in the PASI at week 12 in 67.5% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 73.8% of patients who received 90 mg, as compared with 56.8% of those who received etanercept (P=0.01 and P<0.001, respectively). Similarly, 65.1% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 70.6% of patients who received 90 mg of ustekinumab had cleared or minimal disease according to the physician's global assessment, as compared with 49.0% of those who received etanercept (P<0.001 for both comparisons). Among patients who did not have a response to etanercept, 48.9% had at least 75% improvement in the PASI within 12 weeks after crossover to ustekinumab. One or more adverse events occurred through week 12 in 66.0% of patients who received 45 mg of ustekinumab and 69.2% of patients who received 90 mg of ustekinumab and in 70.0% who received etanercept; 1.9%, 1.2%, and 1.2%, respectively, had serious adverse events. Safety patterns were similar before and after crossover from etanercept to ustekinumab.The efficacy of ustekinumab at a dose of 45 or 90 mg was superior to that of high-dose etanercept over a 12-week period in patients with psoriasis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00454584.)

Skin-infiltrating lymphocytes expressing type 1 cytokines have been linked to the pathophysiology of psoriasis. We evaluated the safety and efficacy of a human interleukin-12/23 monoclonal antibody in treating psoriasis.

Background Tumor necrosis factor–α is a key mediator in the pathogenesis of psoriasis. Infliximab is a monoclonal antibody that specifically binds to tumor necrosis factor-α, blocking its biologic activity. Objective The purpose of this study was to access the efficacy and safety of infliximab induction therapy for patients with severe plaque psoriasis. Methods In this multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, 249 patients with severe plaque psoriasis were randomly assigned to receive intravenous infusions of either 3 or 5 mg/kg of infliximab or placebo given at weeks 0, 2, and 6. The primary end point was the proportion of patients who achieved at least 75% improvement in Psoriasis Area and Severity Index score from baseline at week 10. At week 26, patients whose Physician Global Assessment indicated moderate or severe disease were eligible for a single intravenous infusion of their assigned treatment to assess the safety of retreatment after a 20-week, treatment-free interval. Results At week 10, 72% of patients treated with infliximab (3 mg/kg) and 88% of patients treated with infliximab (5 mg/kg) achieved a 75% or greater improvement from baseline in Psoriasis Area and Severity Index score compared with 6% of patients treated with placebo (P < .001). Improvement was observed in both infliximab groups as early as 2 weeks. Overall, 63%, 78%, and 79% of patients in the placebo, 3-, and 5-mg/kg groups, respectively, reported one or more adverse events. Conclusions Infliximab treatment resulted in a rapid and significant improvement in the signs and symptoms of psoriasis. Infliximab was generally well tolerated.

Background Previous studies of infliximab in psoriasis have demonstrated rapid improvement with induction therapy and sustained response with regularly administered maintenance therapy. Objective The efficacy and safety of continuous (every–8-week) and intermittent (as-needed) maintenance regimens were compared. Methods Patients with moderate-to-severe psoriasis (n = 835) were randomized to induction therapy (weeks 0, 2, and 6) with infliximab 3 mg/kg or 5 mg/kg or placebo. Infliximab-treated patients were randomized again at week 14 to continuous or intermittent maintenance regimens at their induction dose. Results At week 10, 75.5% and 70.3% of patients in the infliximab 5 mg/kg and 3 mg/kg groups, respectively, achieved PASI 75; 45.2% and 37.1% achieved PASI 90 (vs 1.9% [PASI 75] and 0.5% [PASI 90] for placebo; P < .001). Through week 50, PASI responses were better maintained with continuous compared with intermittent therapy within each dose, and with 5 mg/kg compared with 3 mg/kg continuous therapy. Limitations Longer term (>1 year) maintenance therapy and further study of infliximab serum concentrations over this period, in both PASI 75 responders and non-responders, would be preferable. Conclusions Through week 50, response was best maintained with continuous infliximab therapy. Infliximab was generally well-tolerated in most patients. Previous studies of infliximab in psoriasis have demonstrated rapid improvement with induction therapy and sustained response with regularly administered maintenance therapy. The efficacy and safety of continuous (every–8-week) and intermittent (as-needed) maintenance regimens were compared. Patients with moderate-to-severe psoriasis (n = 835) were randomized to induction therapy (weeks 0, 2, and 6) with infliximab 3 mg/kg or 5 mg/kg or placebo. Infliximab-treated patients were randomized again at week 14 to continuous or intermittent maintenance regimens at their induction dose. At week 10, 75.5% and 70.3% of patients in the infliximab 5 mg/kg and 3 mg/kg groups, respectively, achieved PASI 75; 45.2% and 37.1% achieved PASI 90 (vs 1.9% [PASI 75] and 0.5% [PASI 90] for placebo; P < .001). Through week 50, PASI responses were better maintained with continuous compared with intermittent therapy within each dose, and with 5 mg/kg compared with 3 mg/kg continuous therapy. Longer term (>1 year) maintenance therapy and further study of infliximab serum concentrations over this period, in both PASI 75 responders and non-responders, would be preferable. Through week 50, response was best maintained with continuous infliximab therapy. Infliximab was generally well-tolerated in most patients.