Behind every skilled movement lies months of practice. However, practice alone is not responsible for the acquisition of all skill; performance can improve between, not just within, practice sessions. An important principle shaping these offline improvements may be an individual's awareness of learning a new skill. New skills, such as a sequence of finger movements, can be learned unintentionally (with little awareness for the sequence, implicit learning) or intentionally (explicit learning). We measured skill in an implicit and explicit sequence-learning task before and after a 12 hr interval. This interval either did (8 p.m. to 8 a.m.) or did not (8 a.m. to 8 p.m.) include a period of sleep. Following explicit sequence learning, offline skill improvements were only observed when the 12 hr interval included sleep. This overnight improvement was correlated with the amount of NREM sleep. The same improvement could also be observed in the evening (with an interval from 8 p.m. to 8 p.m.), so it was not coupled to retesting at a particular time of day and cannot therefore be attributed to circadian factors. In contrast, in the implicit learning task, offline learning was observed regardless of whether the 12 hr interval did or did not contain a period of sleep. However, these improvements were not observed with only a 15 min interval between sessions. Therefore, the practice available within each session cannot account for these skill improvements. Instead, sufficient time is necessary for offline learning to occur. These results show a behavioral dissociation, based upon an individual's awareness for having learned a sequence of finger movements. Offline learning is sleep dependent for explicit skills but time dependent for implicit skills. Behind every skilled movement lies months of practice. However, practice alone is not responsible for the acquisition of all skill; performance can improve between, not just within, practice sessions. An important principle shaping these offline improvements may be an individual's awareness of learning a new skill. New skills, such as a sequence of finger movements, can be learned unintentionally (with little awareness for the sequence, implicit learning) or intentionally (explicit learning). We measured skill in an implicit and explicit sequence-learning task before and after a 12 hr interval. This interval either did (8 p.m. to 8 a.m.) or did not (8 a.m. to 8 p.m.) include a period of sleep. Following explicit sequence learning, offline skill improvements were only observed when the 12 hr interval included sleep. This overnight improvement was correlated with the amount of NREM sleep. The same improvement could also be observed in the evening (with an interval from 8 p.m. to 8 p.m.), so it was not coupled to retesting at a particular time of day and cannot therefore be attributed to circadian factors. In contrast, in the implicit learning task, offline learning was observed regardless of whether the 12 hr interval did or did not contain a period of sleep. However, these improvements were not observed with only a 15 min interval between sessions. Therefore, the practice available within each session cannot account for these skill improvements. Instead, sufficient time is necessary for offline learning to occur. These results show a behavioral dissociation, based upon an individual's awareness for having learned a sequence of finger movements. Offline learning is sleep dependent for explicit skills but time dependent for implicit skills. We are all familiar with dedicating hours of practice to acquiring new skills. However, performance can improve between, not just within, practice sessions [1.Eysenk H. A three-factor theory of reminiscence.Br. J. Psychol. 1965; 56: 163-181Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar]. These “offline” improvements can require a few minutes to many waking hours to develop [1.Eysenk H. A three-factor theory of reminiscence.Br. J. Psychol. 1965; 56: 163-181Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar, 2.Karni A. Sagi D. The time course of learning a visual skill.Nature. 1993; 365: 250-252Crossref PubMed Scopus (596) Google Scholar], while on occasion sleep is required for their development [3.Karni A. Tanne D. Rubenstein B.S. Askenasy J.J. Sagi D. Dependence on REM sleep of overnight improvement of a perceptual skill.Science. 1994; 265: 679-682Crossref PubMed Scopus (728) Google Scholar, 4.Smith C. MacNeill C. Impaired motor memory for a pursuit rotor task following Stage 2 sleep loss in college students.J. Sleep Res. 1994; 3: 206-213Crossref PubMed Scopus (148) Google Scholar, 5.Maquet P. The role of sleep in learning and memory.Science. 2001; 294: 1048-1052Crossref PubMed Scopus (714) Google Scholar, 6.Stickgold R. Hobson J.A. Fosse R. Fosse M. Sleep, learning, and dreams: off-line memory reprocessing.Science. 2001; 294: 1052-1057Crossref PubMed Scopus (596) Google Scholar, 7.Fischer S. Hallschmid M. Elsner A.L. Born J. Sleep forms memory for finger skills.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 11987-11991Crossref PubMed Scopus (426) Google Scholar, 8.Walker M.P. Brakefield T. Morgan A. Hobson J.A. Stickgold R. Practice with sleep makes perfect: sleep-dependent motor skill learning.Neuron. 2002; 35: 205-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (855) Google Scholar]. Why sleep is essential for some but not all offline improvements is unknown. An individual's awareness of learning a new skill, such as a sequence of finger movements, has proven useful to understanding the acquisition of skill during practice [9.Willingham D. A neuropsychological theory of motor skill learning.Psychol. Rev. 1998; 105: 558-584Crossref PubMed Scopus (551) Google Scholar, 10.Willingham D.B. Becoming aware of motor skill.Trends Cogn. Sci. 2001; 5: 181-182Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (20) Google Scholar] and may also be an important factor in offline improvements. Learning new skills with practice can be accomplished unintentionally, with little awareness (implicit learning), or intentionally, with an individual's awareness (explicit learning). Any procedural task has an uncertain blend of both implicit and explicit components [11.Shanks D.R. St John M.F. Characteristics of dissociable human learning systems.Behav. Brain Sci. 1994; 17: 367-447Crossref Scopus (795) Google Scholar]. Nonetheless, the distinction between implicit and explicit learning has given important insights into the biological basis of skill acquisition during practice [12.Clegg B. DiGirolamo G.J. Keele S.W. Sequence learning.Trends Cogn. Sci. 1998; 2: 275-281Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (157) Google Scholar]. Here, we use a procedural task, in which awareness of learning a new sequence of finger movements can be manipulated, to determine whether the implicit-explicit distinction influences offline learning. The serial reaction time task (SRTT) uses visual cues to guide the acquisition of a sequence of finger movements (Figure 1). A visual cue appears on a screen at one of four possible positions within a horizontal array. Each screen position corresponds to a button on a response box. A trial begins when a cue appears on the screen and ends once a subject has selected the appropriate response button. In this task, a series of sequential trials are immediately followed by random trials [13.Nissen M.J. Bullemer P. Attentional requirements of learning: evidence from performance measures.Cognit. Psychol. 1987; 19: 1-32Crossref Scopus (1980) Google Scholar]. The difference in response time between sequential and random trials gives a sensitive and widely used measure of sequence skill learning (e.g., [13.Nissen M.J. Bullemer P. Attentional requirements of learning: evidence from performance measures.Cognit. Psychol. 1987; 19: 1-32Crossref Scopus (1980) Google Scholar, 14.Willingham D.B. Nissen M.J. Bullemer P. On the development of procedural knowledge.J. Exp. Psychol. Learn. Mem. Cogn. 1989; 15: 1047-1060Crossref PubMed Scopus (584) Google Scholar, 15.Willingham D. Goedert-Eschmann K. The relation between implicit and explicit learning: Evidence for parallel development.Psychol. Sci. 1999; 10: 531-534Crossref Scopus (176) Google Scholar], Figure 1). Subjects can develop awareness of the underlying sequence either as a consequence of prolonged training [16.Stadler M.A. Explicit and implicit learning and maps of cortical motor output.Science. 1994; 265: 1600-1601Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar] or by using a cue to signal the introduction of the sequence [17.Boyd L.A. Winstein C.J. Implicit motor-sequence learning in humans following unilateral stroke: the impact of practice and explicit knowledge.Neurosci. Lett. 2001; 298: 65-69Crossref PubMed Scopus (97) Google Scholar, 18.Willingham D.B. Salidis J. Gabrieli J.D. Direct comparison of neural systems mediating conscious and unconscious skill learning.J. Neurophysiol. 2002; 88: 1451-1460PubMed Google Scholar]. This latter approach allows awareness to be manipulated independently of practice. Applying this strategy, we promoted explicit learning by informing a group of subjects that a change in the color of the visual cues would mark the introduction of a repeating sequence. In contrast, a second group of subjects were instructed that the SRTT was a four-choice reaction time test, the cues remained the same color throughout the trials, and the possibility of a sequence was never mentioned, giving implicit procedural learning. Subjects within these two groups, called the explicit and implicit groups, respectively, learned the same 12-item finger movement sequence. However, the different instructions promoted a relative difference in subjects’ awareness for the sequence. Despite this difference, both implicit and explicit learning support improvements in skill and consequently fall within the domain of procedural learning [19.Sanes J.N. Neocortical mechanisms in motor learning.Curr. Opin. Neurobiol. 2003; 13: 225-231Crossref PubMed Scopus (72) Google Scholar]. Performance in the SRT task was measured prior to and following a 12 hr interval (Figure 1). The 12 hr interval either did (evening [8 p.m.] to morning [8 a.m.]) or did not (morning [8 a.m.] to evening [8 p.m.]) include sleep. With these two interval types (sleep or no-sleep) and the two modes of learning (explicit or implicit), there were four study groups: (1) sleep/explicit, (2) sleep/implicit, (3) no-sleep/explicit, and (4) no-sleep/implicit. A mixed repeated measures ANOVA explored offline skill improvements within and among these groups. Immediately prior to the interval, there was no significant difference in skill (i.e., in Skill1, Figure 1) across the four groups (ANOVA, F(3,36) = 1.145, p = 0.344). However, the change in skill over the 12 hr interval differed significantly across the groups (ANOVA, F(3,36) = 3.50, p = 0.025) with only a trend toward a change in the random response times (ANOVA, F(3,36) = 2.25, p = 0.1). Skill increased significantly between the sessions in both implicit groups (ANOVA, F(1,18) = 17.112, p = 0.001, an average increase of 45 ms, Figure 2, Figure 3), unaffected by whether the subjects had slept or not (ANOVA, F(1,18) < 1, p = 0.391). In contrast, for subjects in the explicit groups, having slept or not made a substantial difference to offline learning (ANOVA, F(1,18) = 5.73, p = 0.028). Subjects in the sleep/explicit group showed a significant increase of skill over the 12 hr interval (ANOVA, F(1,8) = 7.215, p = 0.025, an increase of 35 ms, Figure 2, Figure 3) while those in the no-sleep/ explicit group failed to show offline learning (ANOVA, F(1,8) < 1, p = 0.458). This contrast between the implicit and the explicit groups was preserved even when only the correct trials were included in the analysis. The overnight improvement, in the explicit group, showed a significant positive correlation with the duration of non-rapid eye movement (NREM) sleep (R = 0.729, F = 9.1, p = 0.017, Figure 4) and a negative correlation with the duration of REM sleep (R = 0.715, F = 8.34, p = 0.02, see Supplemental Data).Figure 3Time-Dependent and Sleep-Dependent Skill ImprovementsShow full captionBetween-session skill improvements (with standard errors) are shown. Skill was measured before (Skill1) and after (Skill2) a variable interval (Figure 1). When the difference (Skill2 – Skill1) between these was significantly greater than zero, skill had been enhanced.(A) When skill was acquired unintentionally (implicit learning), this enhancement was observed whether (8 p.m. to 8 a.m.) or not (8 a.m. to 8 p.m.) the 12 hr interval included a period of sleep. Accelerated learning during the second session may have been responsible for this ubiquitous improvement. This is not a sufficient explanation, because a 15 min interval between sessions was unable to support any skill improvement. The improvements observed over the 12 hr intervals reflect the offline development of skill.(B) When skill was acquired intentionally (explicit learning), a substantially different pattern emerges. Skill enhancement was only observed when the 12 hr interval included (8 p.m. to 8 a.m.) a period of sleep. This improvement can still be observed in the evening (24 hr interval, 8 p.m. to 8 p.m.). These skill improvements appear to depend upon sleep, a notion consistent with the relationship these overnight improvements have with NREM sleep (Figure 4).View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT)Figure 4Overnight Skill Improvements and NREM SleepShow full captionThere was a correlation between the amount of NREM sleep and the overnight improvement of skill in an explicit sequence-learning task (R = 0.729, F = 9.1, p = 0.017). The solid line is a linear regression fit. Recent studies have also found a relationship between the amount of overnight skill improvement and the length of REM [7.Fischer S. Hallschmid M. Elsner A.L. Born J. Sleep forms memory for finger skills.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 11987-11991Crossref PubMed Scopus (426) Google Scholar] and NREM sleep [8.Walker M.P. Brakefield T. Morgan A. Hobson J.A. Stickgold R. Practice with sleep makes perfect: sleep-dependent motor skill learning.Neuron. 2002; 35: 205-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (855) Google Scholar]. Both these sleep components may make an important contribution to enhancing skill [30.Giuditta A. Ambrosini M.V. Montagnese P. Mandile P. Cotugno M. Zucconi G.G. Vescia S. The sequential hypothesis of the function of sleep.Behav. Brain Res. 1995; 69: 157-166Crossref PubMed Scopus (248) Google Scholar, 31.Gais S. Plihal W. Wagner U. Born J. Early sleep triggers memory for early visual discrimination skills.Nat. Neurosci. 2000; 3: 1335-1339Crossref PubMed Scopus (405) Google Scholar]; further studies are needed to explore this issue.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT) Between-session skill improvements (with standard errors) are shown. Skill was measured before (Skill1) and after (Skill2) a variable interval (Figure 1). When the difference (Skill2 – Skill1) between these was significantly greater than zero, skill had been enhanced. (A) When skill was acquired unintentionally (implicit learning), this enhancement was observed whether (8 p.m. to 8 a.m.) or not (8 a.m. to 8 p.m.) the 12 hr interval included a period of sleep. Accelerated learning during the second session may have been responsible for this ubiquitous improvement. This is not a sufficient explanation, because a 15 min interval between sessions was unable to support any skill improvement. The improvements observed over the 12 hr intervals reflect the offline development of skill. (B) When skill was acquired intentionally (explicit learning), a substantially different pattern emerges. Skill enhancement was only observed when the 12 hr interval included (8 p.m. to 8 a.m.) a period of sleep. This improvement can still be observed in the evening (24 hr interval, 8 p.m. to 8 p.m.). These skill improvements appear to depend upon sleep, a notion consistent with the relationship these overnight improvements have with NREM sleep (Figure 4). There was a correlation between the amount of NREM sleep and the overnight improvement of skill in an explicit sequence-learning task (R = 0.729, F = 9.1, p = 0.017). The solid line is a linear regression fit. Recent studies have also found a relationship between the amount of overnight skill improvement and the length of REM [7.Fischer S. Hallschmid M. Elsner A.L. Born J. Sleep forms memory for finger skills.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 11987-11991Crossref PubMed Scopus (426) Google Scholar] and NREM sleep [8.Walker M.P. Brakefield T. Morgan A. Hobson J.A. Stickgold R. Practice with sleep makes perfect: sleep-dependent motor skill learning.Neuron. 2002; 35: 205-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (855) Google Scholar]. Both these sleep components may make an important contribution to enhancing skill [30.Giuditta A. Ambrosini M.V. Montagnese P. Mandile P. Cotugno M. Zucconi G.G. Vescia S. The sequential hypothesis of the function of sleep.Behav. Brain Res. 1995; 69: 157-166Crossref PubMed Scopus (248) Google Scholar, 31.Gais S. Plihal W. Wagner U. Born J. Early sleep triggers memory for early visual discrimination skills.Nat. Neurosci. 2000; 3: 1335-1339Crossref PubMed Scopus (405) Google Scholar]; further studies are needed to explore this issue. When interpreting these results, the effects of repeated practice, resolution of fatigue, and circadian influences need to be considered. Before and after the 12 hr interval, both explicit groups had the same amount of practice, but only the sleep/explicit group showed a skill improvement between sessions. Consequently, skill enhancement is not an inevitable consequence of repeated performance of the explicit task after a 12 hr interval. But repeated practice could be responsible for the skill improvements seen in both the implicit groups. We tested the possibility that the second practice session might provide sufficient further practice in the implicit task to lead to a dramatic increase in skill. Eight subjects (Supplemental Experimental Procedures, Experiment 2) performed the implicit version of the SRT task but were tested with an interval between practice sessions of only 15 min. This short interval was not associated with an enhancement of skill between sessions (ANOVA, F(1,6) < 1, p = 0.73, Figure 3), despite the number of trials within the test blocks remaining the same as in the previous experiment when skill improvement had been observed. Repeated practice is therefore not a sufficient explanation for the between-session skill improvements observed in the implicit groups. Fatigue is another potential confound that is largely eliminated by Experiment 2. Fatigue could accumulate during practice, masking the acquired skill. It could then dissipate with rest during the interval between sessions, and performance would improve [1.Eysenk H. A three-factor theory of reminiscence.Br. J. Psychol. 1965; 56: 163-181Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar]. However, we observed a negligible change in performance (Figure 3) over an interval of 15 min that is sufficient to dissipate fatigue in other procedural tasks [1.Eysenk H. A three-factor theory of reminiscence.Br. J. Psychol. 1965; 56: 163-181Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar]. Furthermore, our measure of skill, based upon the difference between response times for sequential and random trials, should not be affected by fatigue ([20.Heuer H. Spijkers W. Kiesswetter E. Schmidtke V. Effects of sleep loss, time of day, and extended mental work on implicit and explicit learning of sequences.J. Exp. Psychol. Appl. 1998; 4: 139-162Crossref PubMed Scopus (34) Google Scholar], Figure 1). We also considered whether circadian factors could offer a viable explanation for our results. However, circadian factors seem unlikely to have played a role. In the implicit groups, the same increase in skill was observed regardless of whether the 12 hr interval extended from morning to evening (8 a.m. to 8 p.m., an increase of 41 ms) or from evening to morning (8 p.m. to 8 a.m., an increase of 49 ms; ANOVA, F(1,18) < 1, p = 0.391, Figure 3). In the explicit groups, only one time of day (8 a.m.) was associated with skill enhancement. A follow-up experiment allowed circadian factors to be excluded as a possible explanation for our findings. We examined eight further subjects (Supplemental Experimental Procedures, Experiment 3) who performed the explicit version of the SRT task, with a 24 hr interval between practice sessions (evening [8 p.m.] to evening [8 p.m.]). Despite the different time of day, we again observed a significant increase of skill over an interval (8 p.m. to 8 p.m.) that included sleep (ANOVA, F(1,6) = 11.4, p = 0.012, an increase of 36 ms, Figure 3). Therefore, the overnight improvement of skill is not coupled to retesting at a particular time of day. In summary, we found that the development of skill without practice can be either time dependent or sleep dependent. Whether or not sleep was required for this between-session skill improvement was dependent upon the instructions given to the subjects. The different instructions were designed to manipulate a subject's awareness for the sequence. For the implicit group, theingthe task was introduced as a choice reaction time test, while subjects allocated to the explicit group were told that there was an underlying sequence. We used both subjective and objective measures to test whether the instructions were able to manipulate a subject's awareness of the sequence [21.Seidler R.D. Purushotham A. Kim S.G. Ugurbil K. Willingham D. Ashe J. Cerebellum activation associated with performance change but not motor learning.Science. 2002; 296: 2043-2046Crossref PubMed Scopus (166) Google Scholar]. First, subjects were given a free recall test to assess their awareness for the sequence at the end of the secoond session. If they thought there was an underlying sequence, subjects were asked to reproduce it as a sequence of finger movements. Recalling more than five items was defined as having achieved explicit awareness of the sequence, because five items is approximately the guessing rate of subjects exposed to random stimuli [15.Willingham D. Goedert-Eschmann K. The relation between implicit and explicit learning: Evidence for parallel development.Psychol. Sci. 1999; 10: 531-534Crossref Scopus (176) Google Scholar]. Members of the implicit group stated at most four items, with most (17 subjects) unable to recall any of the 12-item sequence. This low rate of recall, below that of even the average guessing rate, was because those with greater recall were removed from the implicit group to ensure that the remaining individualsthesecases,anindividualis had little or no awareness of the sequence. In contrast, seven subjects in the explicit group were able to recall all 12 items of the sequence (average of eight items, for the 20 subjects). Second, we analyzed the response times to identify trials in which subjects may have anticipated the next visual cue. Explicit learning is marked by an ability to anticipate the next item of a sequence, and this is expressed as a reduction in response time to less than a visual reaction time (approximately 200 ms, [14.Willingham D.B. Nissen M.J. Bullemer P. On the development of procedural knowledge.J. Exp. Psychol. Learn. Mem. Cogn. 1989; 15: 1047-1060Crossref PubMed Scopus (584) Google Scholar]). During implicit learning, very few of the sequential response times (<2%) were shorter than 200 ms. In contrast, during explicit learning, 16% of the response times were faster than 200 ms. Neither this objective measure nor the free recall test provides a pure measure of explicit learning. The former is contaminated by guesses, and free recall has possible implicit contributions. This is a problem for many, if not all, tests of awareness [11.Shanks D.R. St John M.F. Characteristics of dissociable human learning systems.Behav. Brain Sci. 1994; 17: 367-447Crossref Scopus (795) Google Scholar]. Nonetheless, these measures confirm that subjects’ awareness of the sequence differed across the implicit and explicit groups. This is not to suggest that subjects in the implicit group had no awareness of learning a sequence of finger movements, nor that those in the explicit group did not develop some implicit knowledge of the sequence. Few, if any, tasks have purely explicit or implicit characteristics [11.Shanks D.R. St John M.F. Characteristics of dissociable human learning systems.Behav. Brain Sci. 1994; 17: 367-447Crossref Scopus (795) Google Scholar], and behavioral and functional imaging studies provide evidence for the parallel development of implicit and explicit skills [15.Willingham D. Goedert-Eschmann K. The relation between implicit and explicit learning: Evidence for parallel development.Psychol. Sci. 1999; 10: 531-534Crossref Scopus (176) Google Scholar, 18.Willingham D.B. Salidis J. Gabrieli J.D. Direct comparison of neural systems mediating conscious and unconscious skill learning.J. Neurophysiol. 2002; 88: 1451-1460PubMed Google Scholar]. Nevertheless, this has not prevented the dissociation of implicit and explicit learning [12.Clegg B. DiGirolamo G.J. Keele S.W. Sequence learning.Trends Cogn. Sci. 1998; 2: 275-281Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (157) Google Scholar, 17.Boyd L.A. Winstein C.J. Implicit motor-sequence learning in humans following unilateral stroke: the impact of practice and explicit knowledge.Neurosci. Lett. 2001; 298: 65-69Crossref PubMed Scopus (97) Google Scholar, 22.Hazeltine E. Grafton S.T. Ivry R. Attention and stimulus characteristics determine the locus of motor-sequence encoding. A PET study.Brain. 1997; 120: 123-140Crossref PubMed Scopus (369) Google Scholar, 23.Honda M. Deiber M.P. Ibanez V. Pascual-Leone A. Zhuang P. Hallett M. Dynamic cortical involvement in implicit and explicit motor sequence learning. A PET study.Brain. 1998; 121: 2159-2173Crossref PubMed Scopus (297) Google Scholar, 24.Dominey P.F. Lelekov T. Ventre-Dominey J. Jeannerod M. Dissociable processes for learning the surface structure and abstract structure of sensorimotor sequences.J. Cogn. Neurosci. 1998; 10: 734-751Crossref PubMed Scopus (60) Google Scholar]. In our study, a subtle change in the instructions given to participants modified their awareness of the underlying sequence and was sufficient to transform offline learning from being sleep independent to being sleep dependent. The nature of this dissociation is surprising. Those who learned the task explicitly could mentally rehearse some or all of the known sequence during the day. Despite this opportunity, these participants only showed skill improvements following sleep. Participants who learned the task implicitly were not even aware that there was a skill to be mentally practiced. However, it was these individuals who showed offline learning during the day. This makes it unlikely that either covert practice or mental rehearsal could be responsible for the observed skill improvements [25.Lafleur M.F. Jackson P.L. Malouin F. Richards C.L. Evans A.C. Doyon J. Motor learning produces parallel dynamic functional changes during the execution and imagination of sequential foot movements.Neuroimage. 2002; 16: 142-157Crossref PubMed Scopus (222) Google Scholar]. Overnight improvements have been observed in other sequence-learning tasks [7.Fischer S. Hallschmid M. Elsner A.L. Born J. Sleep forms memory for finger skills.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 11987-11991Crossref PubMed Scopus (426) Google Scholar, 8.Walker M.P. Brakefield T. Morgan A. Hobson J.A. Stickgold R. Practice with sleep makes perfect: sleep-dependent motor skill learning.Neuron. 2002; 35: 205-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (855) Google Scholar]. Participants in these studies were instructed to learn a short sequence of finger movements. In this respect, these tasks are comparable to our explicit sequence-learning task. From these studies and our own observations, a consistent picture emerges: when sequences of finger movements are learned intentionally, the development of further skill without practice is sleep dependent [7,8]. These studies showed an 18% overnight improvement in performance, compared to the 38% we describe. This greater effect size may be attributable to differences in the task demands (only in the SRT task does a visual cue guide sequence learning) or to the sensitivity of the skill measure we used. Other procedural tasks also show offline improvements that are sleep dependent [4.Smith C. MacNeill C. Impaired motor memory for a pursuit rotor task following Stage 2 sleep loss in college students.J. Sleep Res. 1994; 3: 206-213Crossref PubMed Scopus (148) Google Scholar, 26.Plihal W. Born J. Effects of early and late nocturnal sleep on declarative and procedural memory.J. Cogn. Neurosci. 1997; 9: 534-547Crossref PubMed Scopus (677) Google Scholar, 27.Peigneux P. Laureys S. Fuchs S. Destrebecqz A. Collette F. Delbeuck X. Phillips C. Aerts J. Del Fiore G. Degueldre C. Learned material content and acquisition level modulate cerebral reactivation during posttraining rapid-eye-movements sleep.Neuroimage. 2003; 20: 125-134Crossref PubMed Scopus (205) Google Scholar]. In most of these cases, an individual is aware that the task involves acquiring a new skill and is aware of his or her improving performance. For example, in the rotary pursuit task, subjects intentionally improve their ability to maintain the position of a stylus on a rotating target and are aware of their enhanced skill. The intention to learn a new skill and the awareness of improved performance are features of an explicit procedural task. These tasks follow the principle that offline learning of explicit skills is sleep dependent [4.Smith C. MacNeill C. Impaired motor memory for a pursuit rotor task following Stage 2 sleep loss in college students.J. Sleep Res. 1994; 3: 206-213Crossref PubMed Scopus (148) Google Scholar, 26.Plihal W. Born J. Effects of early and late nocturnal sleep on declarative and procedural memory.J. Cogn. Neurosci. 1997; 9: 534-547Crossref PubMed Scopus (677) Google Scholar]. Nonetheless, within these explicit procedural tasks, there may also be significant implicit components. These components, for example in the rotary pursuit task, may account for the improved performance that also occurs over short intervals without sleep or further practice [1.Eysenk H. A three-factor theory of reminiscence.Br. J. Psychol. 1965; 56: 163-181Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar]. These improvements follow the principle that offline learning of implicit skills does not depend upon sleep. Nonetheless, sleep can make an important contribution to memories and skills acquired unintentionally [27.Peigneux P. Laureys S. Fuchs S. Destrebecqz A. Collette F. Delbeuck X. Phillips C. Aerts J. Del Fiore G. Degueldre C. Learned material content and acquisition level modulate cerebral reactivation during posttraining rapid-eye-movements sleep.Neuroimage. 2003; 20: 125-134Crossref PubMed Scopus (205) Google Scholar]. Nor should there be any pretence that other offline processes adhere to these principles. For example, a memory trace for an explicit procedural task steadily becomes less susceptible to interference following practice, without the benefit of sleep [28.Brashers-Krug T. Shadmehr R. Bizzi E. Consolidation in human motor memory.Nature. 1996; 382: 252-255Crossref PubMed Scopus (709) Google Scholar]. This type of time dependent offline processing reduces the fragility of an explicit memory, but does not support offline skill improvements. The principles we describe relate only to offline learning, not to other types of offline processing that are responsible for stabilizing memories. Here, we demonstrate that awareness is an important factor in offline learning. When an individual is aware of having learned a new skill, the development of further skill without practice is dependent upon sleep. This observation complements recent findings that short finger movement sequences learned intentionally are dependent upon sleep for offline learning [7.Fischer S. Hallschmid M. Elsner A.L. Born J. Sleep forms memory for finger skills.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 11987-11991Crossref PubMed Scopus (426) Google Scholar, 8.Walker M.P. Brakefield T. Morgan A. Hobson J.A. Stickgold R. Practice with sleep makes perfect: sleep-dependent motor skill learning.Neuron. 2002; 35: 205-211Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (855) Google Scholar]. In contrast, when skills are learned with little awareness, offline learning occurs independently of sleep. This dissociation suggests that offline learning of implicit and explicit skills is supported by two distinct mechanisms: one time dependent and the other sleep dependent.

Neuroimaging studies of schizophrenic subjects performing working memory (WM) tasks have demonstrated a relative hypoactivity of prefrontal cortex compared with normal subjects.Using functional magnetic resonance imaging (fMRI), we compared dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activation in 12 schizophrenic and 10 normal subjects during rewarded performance of a WM task. Subjects performed a modified version of the Sternberg Item Recognition Paradigm (SIRP), a continuous performance, choice reaction time (RT) task that requires WM. We compared a high WM load condition with a nonWM choice RT condition and with a low WM load condition.Schizophrenic subjects performed the tasks better than chance but worse than normal subjects. They showed greater activation than normal subjects in the left DLPFC but did not differ in the right DLPFC or in the control region. In the schizophrenic group, left DLPFC activation was inversely correlated with task performance, as measured by errors.These findings contrast with previous studies that demonstrated task-related hypofrontality in schizophrenia. Task parameters that may contribute to this difference are discussed. We hypothesize that the performance and activation differences we observed are also manifestations of prefrontal dysfunction in schizophrenia. They reflect inefficient functioning of the neural circuitry involved in WM.

Background: Prosopagnosia, the inability to recognize faces, is associated with medial occipitotemporal lesions, especially on the right. Functional imaging has revealed a focal region in the right fusiform gyrus activated specifically during face perception. Objective: The study attempted to determine whether lesions of this region were associated with defects in face perception in patients with prosopagnosia. Methods: Five patients with acquired prosopagnosia were tested. They were asked to discriminate faces in which the spatial configuration of features had been altered. This was contrasted with their discrimination of changes in feature color, an alteration that does not affect spatial relations. Results: All four patients whose lesions included the right fusiform face area were severely impaired in discriminating changes in the spatial position of features. The one patient with anterior bilateral lesions was normal in this perceptual ability. For three of the five patients, accuracy was normal for changes in eye color. When subjects knew that only changes in mouth position would be shown, performance improved markedly in two of the four patients who were impaired in the initial test. Conclusion: Perception of facial configuration is impaired in patients with prosopagnosia whose lesions involve the right fusiform gyrus. This deficit is especially manifest when attention must be distributed across numerous facial elements. It does not occur with more anterior bilateral temporal lesions. Loss of this ability may contribute to the recognition defect in some forms of prosopagnosia.

Background The optimal target in the dorsolateral prefrontal cortex for treating depression with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) remains unknown. Better efficacy has been associated with stimulation sites that are 1) more anterior and lateral and 2) more functionally connected to the subgenual cingulate. Here we prospectively test whether these factors predict response in individual patients. Methods A primary cohort (Boston, n = 25) with medication-refractory depression underwent conventional open-label rTMS to the left dorsolateral prefrontal cortex. A secondary cohort (Michigan, n = 16) underwent 4 weeks of sham followed by open-label rTMS for nonresponders (n = 12). In each patient, the location of the stimulation site was recorded with frameless stereotaxy. Connectivity between each patient’s stimulation site and the subgenual cingulate was assessed using resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging from a cohort of healthy subjects (n = 1000) and confirmed using connectivity from patients with depression (n = 38). Results In our primary cohort, antidepressant efficacy was predicted by stimulation sites that were both more anterolateral (r = .51, p < .01) and more negatively correlated with the subgenual cingulate (r = −.55, p < .005). However, subgenual connectivity was the only independent predictor of response and the only factor to predict response to active (r = −.52, p < .05) but not sham rTMS in our secondary cohort. Conclusions This study provides prospective validation that functional connectivity between an individual’s rTMS cortical target and the subgenual cingulate predicts antidepressant response. Implications for improving the cortical rTMS target for depression are discussed.

To evaluate the efficacy and safety of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) in the treatment of depression in Parkinson disease (PD).A total of 115 subjects with PD were enrolled at 20 sites. Subjects were randomized to receive an SSRI (paroxetine; n = 42), an SNRI (venlafaxine extended release [XR]; n = 34), or placebo (n = 39). Subjects met DSM-IV criteria for a depressive disorder, or operationally defined subsyndromal depression, and scored >12 on the first 17 items of the Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D). Subjects were followed for 12 weeks (6-week dosage adjustment, 6-week maintenance). Maximum daily dosages were 40 mg for paroxetine and 225 mg for venlafaxine XR. The primary outcome measure was change in the HAM-D score from baseline to week 12.Treatment effects (relative to placebo), expressed as mean 12-week reductions in HAM-D score, were 6.2 points (97.5% confidence interval [CI] 2.2 to 10.3, p = 0.0007) in the paroxetine group and 4.2 points (97.5% CI 0.1 to 8.4, p = 0.02) in the venlafaxine XR group. No treatment effects were seen on motor function.Both paroxetine and venlafaxine XR significantly improved depression in subjects with PD. Both medications were generally safe and well tolerated and did not worsen motor function.This study provides Class I evidence that paroxetine and venlafaxine XR are effective in treating depression in patients with PD.

ABSTRACT Background Alzheimer's disease (AD) is characterized by impaired inhibitory circuitry and GABAergic dysfunction, which is associated with reduced fast brain oscillations in the gamma band (γ, 30–90 Hz) in several animal models. Investigating such activity in human patients could lead to the identification of novel biomarkers of diagnostic and prognostic value. The current study aimed to test a multimodal “Perturbation‐based” transcranial Alternating Current Stimulation‐Electroencephalography (tACS)‐EEG protocol to detect how responses to tACS in AD patients correlate with patients' clinical phenotype. Methods Fourteen participants with mild to moderate dementia due to AD underwent a baseline assessment including cognitive status, peripheral neuroinflammation, and resting‐state (rs)EEG. The tACS‐EEG recordings included brief (6′) tACS blocks of gamma (i.e., 40 Hz) stimulation administered through 4 different montages, with Pre/Post 32‐Channels EEG for each block. Changes in tACS‐EEG and rsEEG γ band power with respect to baseline were adopted as a metric of induction and compared with cognitive scores and neuroinflammatory biomarkers. Results We found positive correlations between 40 Hz‐induced γ activity in fronto‐central‐parietal areas and patient cognitive status and negative ones with neuroinflammatory markers. Participants with greater cognitive impairment exhibited less γ induction and higher peripheral neuroinflammation. The same analysis performed with spectral power from baseline rsEEG resulted in no significant correlations, promoting the value of tACS‐based perturbation for capturing individual differences in pathology‐related brain features. Conclusions Our work suggests a link between tACS‐induced γ band spectral power and clinical severity, with weaker γ induction corresponding to more severe clinical/cognitive impairment. This study provides preliminary support for the development of novel physiological biomarkers and therapeutic targets based on disease severity.

Neural hyper-excitability and network dysfunction are neurophysiological hallmarks of Alzheimer disease (AD) in animal studies, but their presence and clinical relevance in humans remain poorly understood. We introduce a novel perturbation-based approach combining transcranial magnetic stimulation and electroencephalography (TMS-EEG), alongside resting-state EEG (rsEEG), to investigate neurophysiological basis of default mode network (DMN) dysfunction in early AD. While rsEEG revealed global neural slowing and disrupted synchrony, these measures reflected widespread changes in brain neurophysiology without network-specific insights. In contrast, TMS-EEG identified network-specific local hyper-excitability in the parietal DMN and disrupted connectivity with frontal DMN regions, which uniquely predicted distinct cognitive impairments and mediated the link between structural brain integrity and cognition. Our findings provide mechanistic insights into how network-specific neurophysiological disruptions contribute to AD-related cognitive dysfunction. Perturbation-based assessments hold promise as novel markers of early detection, disease progression, and target engagement for disease-modifying therapies aiming to restore abnormal neurophysiology in AD.