The 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline on the monitoring, management, and treatment of kidney transplant recipients is intended to assist the practitioner caring for adults and children after kidney transplantation. The guideline development process followed an evidence-based approach, and management recommendations are based on systematic reviews of relevant treatment trials. Critical appraisal of the quality of the evidence and the strength of recommendations followed the Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach. The guideline makes recommendations for immunosuppression and graft monitoring, as well as prevention and treatment of infection, cardiovascular disease, malignancy, and other complications that are common in kidney transplant recipients, including hematological and bone disorders. Limitations of the evidence, especially the lack of definitive clinical outcome trials, are discussed and suggestions are provided for future research. This summary includes a brief description of methodology and the complete guideline recommendations but does not include the rationale and references for each recommendation, which are published elsewhere. The 2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline on the monitoring, management, and treatment of kidney transplant recipients is intended to assist the practitioner caring for adults and children after kidney transplantation. The guideline development process followed an evidence-based approach, and management recommendations are based on systematic reviews of relevant treatment trials. Critical appraisal of the quality of the evidence and the strength of recommendations followed the Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach. The guideline makes recommendations for immunosuppression and graft monitoring, as well as prevention and treatment of infection, cardiovascular disease, malignancy, and other complications that are common in kidney transplant recipients, including hematological and bone disorders. Limitations of the evidence, especially the lack of definitive clinical outcome trials, are discussed and suggestions are provided for future research. This summary includes a brief description of methodology and the complete guideline recommendations but does not include the rationale and references for each recommendation, which are published elsewhere. Since the first successful kidney transplantation in 1954, there has been an exponential growth in publications dealing with the care of kidney transplant recipients (KTRs). In addition, the science of conducting and interpreting both clinical trials and observational studies has become increasingly controversial and complex. Caring for KTRs requires specialized knowledge in areas as varied as immunology, pharmacology, nephrology, endocrinology, and infectious disease. The last two comprehensive clinical practice guidelines on the care of KTRs were published in 2000 by the American Society of Transplantation and the European Best Practices Guidelines Expert Group.1Kasiske B.L. Vazquez M.A. Harmon W.E. et al.Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients.J Am Soc Nephrol. 2000; 11: S1-S86PubMed Google Scholar,2European Best Practice Guidelines Expert Group on Renal Transplantation Section IV: long-term management of the transplant recipient.Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 1-67Google Scholar Both of these guidelines were based primarily on expert opinion, not rigorous evidence review. For these reasons, the international consortium of kidney guideline developers, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO),3Eckardt KU, Kasiske B. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Nat Rev Nephrol (in revision).Google Scholar concluded that a new comprehensive evidence-based clinical practice guideline for the care of KTRs was necessary. This summary includes a brief description of the methods used and the guideline recommendations. Further details are included in a separate publication.4Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.Am J Transplant. 2009; 9: S1-S157PubMed Google Scholar Here we present the guideline recommendations. The rationale for the recommendations and discussion of other important issues are provided in the full guideline.4Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.Am J Transplant. 2009; 9: S1-S157PubMed Google Scholar Each recommendation is graded for strength of recommendation (Table 1) and overall quality of evidence (Table 2).Table 1KDIGO nomenclature and description for grading recommendationsImplicationsGradeaThe additional category ‘Not Graded’ was used, typically, to provide guidance based on common sense or where the topic does not allow adequate application of evidence. The most common examples include recommendations regarding monitoring intervals, counseling, and referral to other clinical specialists. The ungraded recommendations are generally written as simple declarative statements but are not meant to be interpreted as being stronger recommendations than Level 1 or 2 recommendations.PatientsCliniciansPolicyLevel 1 ‘We recommend’Most people in your situation would want the recommended course of action and only a small proportion would not.Most patients should receive the recommended course of action.The recommendation can be adopted as a policy in most situations.Level 2 ‘We suggest’The majority of people in your situation would want the recommended course of action, but many would not.Different choices will be appropriate for different patients. Each patient needs help to arrive at a management decision consistent with her or his values and preferences.The recommendation is likely to require debate and involvement of stakeholders before policy can be determined.KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes.a The additional category ‘Not Graded’ was used, typically, to provide guidance based on common sense or where the topic does not allow adequate application of evidence. The most common examples include recommendations regarding monitoring intervals, counseling, and referral to other clinical specialists. The ungraded recommendations are generally written as simple declarative statements but are not meant to be interpreted as being stronger recommendations than Level 1 or 2 recommendations. Open table in a new tab Table 2Final grade for overall quality of evidenceA: High quality of evidence. We are confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect.B: Moderate quality of evidence. The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.C: Low quality of evidence. The true effect may be substantially different from the estimate of the effect.D: Very low quality of evidence. The estimate of effect is very uncertain, and often will be far from the truth. Open table in a new tab KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. GUIDELINE RECOMMENDATIONS 1.1: We recommend starting a combination of immunosuppressive medications before, or at the time of, kidney transplantation. (1A)1.2: We recommend including induction therapy with a biologic agent as part of the initial immunosuppressive regimen in KTRs. (1A)1.2.1: We recommend that an IL2-RA be the first-line induction therapy. (1B)1.2.2: We suggest using a lymphocyte-depleting agent, rather than an IL2-RA, for KTRs at high immunologic risk. (2B)IL2-RA, interleukin 2 receptor antagonist; KTRs, kidney transplant recipients. 2.1: We recommend using a combination of immunosuppressive medications as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent, with or without corticosteroids. (1B)2.2: We suggest that tacrolimus be the first-line CNI used. (2A)2.2.1: We suggest that tacrolimus or CsA be started before or at the time of transplantation, rather than delayed until the onset of graft function. (2D tacrolimus; 2B CsA)2.3: We suggest that mycophenolate be the first-line antiproliferative agent. (2B)2.4: We suggest that, in patients who are at low immunological risk and who receive induction therapy, corticosteroids could be discontinued during the first week after transplantation. (2B)2.5: We recommend that if mTORi are used, they should not be started until graft function is established and surgical wounds are healed. (1B)CNI, calcineurin inhibitor; CsA, cyclosporine A; mTORi, mammalian target of rapamycin inhibitor(s). 3.1: We suggest using the lowest planned doses of maintenance immunosuppressive medications by 2–4 months after transplantation, if there has been no acute rejection. (2C)3.2: We suggest that CNIs be continued rather than withdrawn. (2B)3.3: If prednisone is being used beyond the first week after transplantation, we suggest prednisone be continued rather than withdrawn. (2C)CNI, calcineurin inhibitor. 4.1: If drug costs block access to transplantation, a strategy to minimize drug costs is appropriate, even if use of inferior drugs is necessary to obtain the improved survival and quality of life benefits of transplantation compared with dialysis. (Not Graded)4.1.1: We suggest strategies that may reduce drug costs include:•limiting use of a biologic agent for induction to patients who are high-risk for acute rejection (2C);•using ketoconazole to minimize CNI dose (2D);•using a nondihydropyridine CCB to minimize CNI dose (2C);•using azathioprine rather than mycophenolate (2B);•using adequately tested bioequivalent generic drugs (2C);•using prednisone long-term. (2C)4.2: Do not use generic compounds that have not been certified by an independent regulatory agency to meet each of the following criteria when compared to the reference compound (Not Graded):•contains the same active ingredient;•is identical in strength, dosage form, and route of administration;•has the same use indications;•is bioequivalent in appropriate bioavailability studies;•meets the same batch requirements for identity, strength, purity, and quality;•is manufactured under strict standards.4.3: It is important that the patient, and the clinician responsible for the patient's care, be made aware of any change in a prescribed immunosuppressive drug, including a change to a generic drug. (Not Graded)4.4: After switching to a generic medication that is monitored using blood levels, obtain levels and adjust the dose as often as necessary until a stable therapeutic target is achieved. (Not Graded)CCB, calcium-channel blocker; CNI, calcineurin inhibitor. 5.1: We recommend measuring CNI blood levels (1B), and suggest measuring at least:•every other day during the immediate post-operative period until target levels are reached (2C);•whenever there is a change in medication or patient status that may affect blood levels (2C);•whenever there is a decline in kidney function that may indicate nephrotoxicity or rejection. (2C)5.1.1: We suggest monitoring CsA using 12-h trough (C0), 2-h post-dose (C2), or abbreviated AUC. (2D)5.1.2: We suggest monitoring tacrolimus using 12-h trough (C0). (2C)5.2: We suggest monitoring MMF levels. (2D)5.3: We suggest monitoring mTORi levels. (2C)AUC, area under concentration-time curve; CNI, calcineurin inhibitor; CsA, cyclosporine A; MMF, mycophenolate mofetil; mTORi, mammalian target of rapamycin inhibitor(s). 6.1: We recommend biopsy before treating acute rejection, unless the biopsy will substantially delay treatment. (1C)6.2: We suggest treating subclinical and borderline acute rejection. (2D)6.3: We recommend corticosteroids for the initial treatment of acute cellular rejection. (1D)6.3.1: We suggest adding or restoring maintenance prednisone in patients not on steroids who have a rejection episode. (2D)6.3.2: We suggest using lymphocyte-depleting antibodies or OKT3 for acute cellular rejections that do not respond to corticosteroids, and for recurrent acute cellular rejections. (2C)6.4: We suggest treating antibody-mediated acute rejection with one or more of the following alternatives, with or without corticosteroids (2C):•plasma exchange;•intravenous immunoglobulin;•anti-CD20 antibody;•lymphocyte-depleting antibody.6.5: For patients who have a rejection episode, we suggest adding mycophenolate if the patient is not receiving mycophenolate or azathioprine, or switching azathioprine to mycophenolate. (2D)OKT3, muromonab (anti-T-cell antibody). 7.1: We recommend kidney allograft biopsy for all patients with declining kidney function of unclear cause, to detect potentially reversible causes. (1C)7.2: For patients with CAI and histological evidence of CNI toxicity, we suggest reducing, withdrawing, or replacing the CNI. (2C)7.2.1: For patients with CAI, eGFR >40 ml/min/1.73 m2, and urine total protein excretion <500 mg per gram creatinine (or equivalent proteinuria by other measures), we suggest replacing the CNI with a mTORi. (2D)CAI, chronic allograft injury; CNI, calcineurin inhibitor; CsA, cyclosporine A; eGFR, estimated glomerular filtration rate; mTORi, mammalian target of rapamycin inhibitor(s). 8.1: We suggest measuring urine volume (2C):•every 1–2 h for at least 24 h after transplantation (2D);•daily until graft function is stable. (2D)8.2: We suggest measuring urine protein excretion, (2C) at least:•once in the first month to determine a baseline (2D);•every 3 months during the first year (2D);•annually, thereafter. (2D)8.3: We recommend measuring serum creatinine, (1B) at least:•daily for 7 days or until hospital discharge, whichever occurs sooner (2C);•2–3 times per week for weeks 2–4 (2C);•weekly for months 2 and 3 (2C);•every 2 weeks for months 4–6 (2C);•monthly for months 7–12 (2C);•every 2–3 months, thereafter. (2C)8.3.1: We suggest estimating GFR whenever serum creatinine is measured, (2D) using:•one of several formulas validated for adults (2C); or•the Schwartz formula for children and adolescents. (2C)8.4: We suggest including a kidney allograft ultrasound examination as part of the assessment of kidney allograft dysfunction. (2C)GFR, glomerular filtration rate. 9.1: We recommend kidney allograft biopsy when there is a persistent, unexplained increase in serum creatinine. (1C)9.2: We suggest kidney allograft biopsy when serum creatinine has not returned to baseline after treatment of acute rejection. (2D)9.3: We suggest kidney allograft biopsy every 7–10 days during delayed function. (2C)9.4: We suggest kidney allograft biopsy if expected kidney function is not achieved within the first 1–2 months after transplantation. (2D)9.5: We suggest kidney allograft biopsy when there is:•new onset of proteinuria (2C);•unexplained proteinuria ≥3.0 g per gram creatinine or ≥3.0 g/24 h. (2C) 10.1: We suggest screening KTRs with primary kidney disease caused by FSGS for proteinuria (2C) at least:•daily for 1 week (2D);•weekly for 4 weeks (2D);•every 3 months, for the first year (2D);•every year, thereafter. (2D)10.2: We suggest screening KTRs with potentially treatable recurrence of primary kidney disease from IgA nephropathy, MPGN, anti-GBM disease, or ANCA-associated vasculitis for microhematuria, (2C) at least:•once in the first month to determine a baseline (2D);•every 3 months during the first year (2D);•annually, thereafter. (2D)10.3: During episodes of graft dysfunction in patients with primary HUS, we suggest screening for thrombotic microangiopathy (e.g., with platelet count, peripheral smear for blood cell morphology, plasma haptoglobin, and serum lactate dehydrogenase). (2D)10.4: When screening suggests possible treatable recurrent disease, we suggest obtaining an allograft biopsy. (2C)10.5: Treatment of recurrent kidney disease:10.5.1: We suggest plasma exchange if a biopsy shows minimal change disease or FSGS in those with primary FSGS as their primary kidney disease. (2D)10.5.2: We suggest high-dose corticosteroids and cyclophosphamide in patients with recurrent ANCA-associated vasculitis or anti-GBM disease. (2D)10.5.3: We suggest using an ACE-I or an ARB for patients with recurrent glomerulonephritis and proteinuria. (2C)10.5.4: For KTRs with primary hyperoxaluria, we suggest appropriate measures to prevent oxalate deposition until plasma and urine oxalate levels are normal (2C), including:•pyridoxine (2C);•high calcium and low oxalate diet (2C);•increased oral fluid intake to enhance urinary dilution of oxalate (2C);•potassium or sodium citrate to alkalinize the urine (2C);•orthophosphate (2C);•magnesium oxide (2C);•intensive hemodialysis to remove oxalate. (2C)ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ANCA, antineutrophil cytoplasmic autoantibody; ARB, angiotensin II receptor blocker; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; GBM, glomerular basement membrane; HUS, hemolytic-uremic syndrome; IgA, immunoglobulin A; KTRs, kidney transplant recipients; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis. 11.1: Consider providing all KTRs and family members with education, prevention, and treatment measures to minimize nonadherence to immunosuppressive medications. (Not Graded)11.2: Consider providing KTRs at increased risk for nonadherence with increased levels of screening for nonadherence. (Not Graded)KTRs, kidney transplant recipients. 12.1: We recommend giving all KTRs approved, inactivated vaccines, according to recommended schedules for the general population, except for HBV vaccination. (1D)12.1.1: We suggest HBV vaccination (ideally prior to transplantation) and HBsAb titers 6–12 weeks after completing the vaccination series. (2D)12.1.1.1: We suggest annual HBsAb titers. (2D)12.1.1.2: We suggest revaccination if the antibody titer falls below 10 mIU/ml. (2D)12.2: We suggest avoiding live vaccines in KTRs. (2C)12.3: We suggest avoiding vaccinations, except influenza vaccination, in the first 6 months following kidney transplantation. (2C)12.3.1: We suggest resuming immunizations once patients are receiving minimal maintenance doses of immunosuppressive medications. (2C)12.3.2: We recommend giving all KTRs, who are at least 1 month post-transplant, influenza vaccination prior to the onset of the annual influenza season, regardless of status of immunosuppression. (1C)12.4: We suggest giving the following vaccines to KTRs who, due to age, direct exposure, residence or travel to endemic areas, or other epidemiological risk factors are at increased risk for the specific diseases:•rabies, (2D)•tick-borne meningoencephalitis, (2D)•Japanese B encephalitis-inactivated, (2D)•Meningococcus, (2D)•Pneumococcus, (2D)•Salmonella typhi-inactivated. (2D)12.4.1: Consult an infectious disease specialist, a travel clinic, or public health official for guidance on whether specific cases warrant these vaccinations. (Not Graded)KTRs, kidney transplant recipients; HBsAb, antibody to hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus. 13.1: BK POLYOMA VIRUS13.1.1: We suggest screening all KTRs for BKV with quantitative plasma NAT (2C) at least:•monthly for the first 3–6 months after transplantation (2D);•then every 3 months until the end of the first post-transplant year (2D);•whenever there is an unexplained rise in serum creatinine (2D); and•after treatment for acute rejection. (2D)13.1.2: We suggest reducing immunosuppressive medications when BKV plasma NAT is persistently greater than 10,000 copies/ml (107 copies/l). (2D)BKV, BK polyoma virus; KTRs, kidney transplant recipients; NAT, nucleic acid testing. 13.2: CYTOMEGALOVIRUS13.2.1: CMV prophylaxis: We recommend that KTRs (except when donor and recipient both have negative CMV serologies) receive chemoprophylaxis for CMV infection with oral ganciclovir or valganciclovir for at least 3 months after transplantation, (1B) and for 6 weeks after treatment with a T-cell-depleting antibody. (1C)13.2.2: In patients with CMV disease, we suggest weekly monitoring of CMV by NAT or pp65 antigenemia. (2D)13.2.3: CMV treatment:13.2.3.1: We recommend that all patients with serious (including most patients with tissue invasive) CMV disease be treated with intravenous ganciclovir. (1D)13.2.3.2: We recommend that CMV disease in adult KTRs that is not serious (e.g., episodes that are associated with mild clinical symptoms) be treated with either intravenous ganciclovir or oral valganciclovir. (1D)13.2.3.3: We recommend that all CMV disease in pediatric KTRs be treated with intravenous ganciclovir. (1D)13.2.3.4: We suggest continuing therapy until CMV is no longer detectable by plasma NAT or pp65 antigenemia. (2D)13.2.4: We suggest reducing immunosuppressive medication in life-threatening CMV disease, and CMV disease that persists in the face of treatment, until CMV disease has resolved. (2D)13.2.4.1: We suggest monitoring graft function closely during CMV disease. (2D)CMV, cytomegalovirus; KTRs, kidney transplant recipients; NAT, nucleic acid testing 13.3: EPSTEIN-BARR VIRUS AND POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE13.3.1: We suggest monitoring high-risk (donor EBV seropositive/recipient seronegative) KTRs for EBV by NAT (2C):•once in the first week after transplantation (2D);•then at least monthly for the first 3–6 months after transplantation (2D);•then every 3 months until the end of the first post-transplant year (2D); and•additionally after treatment for acute rejection. (2D)13.3.2: We suggest that EBV-seronegative patients with an increasing EBV load have immunosuppressive medication reduced. (2D)13.3.3: We recommend that patients with EBV disease, including PTLD, have a reduction or cessation of immunosuppressive medication. (1C)EBV, Epstein-Barr virus; KTRs, kidney transplant recipients; NAT, nucleic acid testing; PTLD, post-transplant lymphoproliferative disease. 13.4: HERPES SIMPLEX VIRUS 1, 2 AND VARICELLA ZOSTER VIRUS13.4.1: We recommend that KTRs who develop a superficial HSV 1, 2 infection be treated (1B) with an appropriate oral antiviral agent (e.g., acyclovir, valacyclovir, or famciclovir) until all lesions have resolved. (1D)13.4.2: We recommend that KTRs with systemic HSV 1, 2 infection be treated (1B) with intravenous acyclovir and a reduction in immunosuppressive medication. (1D)13.4.2.1: We recommend that intravenous acyclovir continue until the patient has a clinical response, (1B) then switch to an appropriate oral antiviral agent (e.g., acyclovir, valacyclovir, or famciclovir) to complete a total treatment duration of 14–21 days. (2D)13.4.3: We suggest using a prophylactic antiviral agent for KTRs experiencing frequent recurrences of HSV 1,2 infection. (2D)13.4.4: We recommend that primary VZV infection (chicken pox) in KTRs be treated (1C) with either intravenous or oral acyclovir or valacyclovir; and a temporary reduction in amount of immunosuppressive medication. (2D)13.4.4.1: We recommend that treatment be continued at least until all lesions have scabbed. (1D)13.4.5: We recommend that uncomplicated herpes zoster (shingles) be treated (1B) with oral acyclovir or valacyclovir (1B), at least until all lesions have scabbed. (1D)13.4.6: We recommend that disseminated or invasive herpes zoster be treated (1B) with intravenous acyclovir and a temporary reduction in the amount of immunosuppressive medication (1C), at least until all lesions have scabbed. (1D)13.4.7: We recommend that prevention of primary varicella zoster be instituted in varicella-susceptible patients after exposure to individuals with active varicella zoster infection (1D):•varicella zoster immunoglobulin (or intravenous immunoglobulin) within 96 h of exposure (1D);•if immunoglobulin is not available or more than 96 h have passed, a 7-day course of oral acyclovir begun 7–10 days after varicella exposure. (2D)HSV, herpes simplex virus; KTRs, kidney transplant recipients; VZV, varicella zoster virus. 13.5: HEPATITIS C VIRUS13.5.1: We suggest that HCV-infected KTRs be treated only when the benefits of treatment clearly outweigh the risk of allograft rejection due to interferon-based therapy (e.g., fibrosing cholestatic hepatitis, life-threatening vasculitis). (2D) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 2.1.5]13.5.2: We suggest monotherapy with standard interferon for HCV-infected KTRs in whom the benefits of antiviral treatment clearly outweigh the risks. (2D) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendations 2.2.4 and 4.4.2]13.5.3: We suggest that all conventional current induction and maintenance immunosuppressive regimens can be used in HCV-infected patients. (2D) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 4.3]13.5.4: Measure ALT in HCV-infected patients monthly for the first 6 months and every 3–6 months, thereafter. Perform imaging annually to look for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. (Not Graded) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 4.4.1] (See Recommendation 19.3)13.5.5: Test HCV-infected patients at least every 3–6 months for proteinuria. (Not Graded) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 4.4.4]13.5.5.1: For patients who develop new-onset proteinuria (either urine protein/creatinine ratio >1 or 24-h urine protein >1 g on two or more occasions), perform an allograft biopsy with immunofluorescence and electron microscopy. (Not Graded) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 4.4.4]13.5.6: We suggest that patients with HCV-associated glomerulopathy not receive interferon. (2D) [Based on KDIGO Hepatitis C Recommendation 4.4.5]ALT, alanine aminotransferase; HCV, hepatitis C virus; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes; KTRs, kidney transplant recipients. 13.6: HEPATITIS B VIRUS13.6.1: We suggest that any currently available induction and maintenance immunosuppressive medication can be used in HBV-infected KTRs. (2D)13.6.2: We suggest that interferon treatment should generally be avoided in HBV-infected KTRs. (2C)13.6.3: We suggest that all HBsAg-positive KTRs receive prophylaxis with tenofovir, entecavir, or lamivudine. (2B)13.6.3.1: Tenofovir or entecavir are preferable to lamivudine, to minimize development of potential drug resistance, unless medication cost requires that lamivudine be used. (Not Graded)13.6.3.2: During therapy with antivirals, measure HBV DNA and ALT levels every 3 months to monitor efficacy and to detect drug resistance. (Not Graded)13.6.4: We suggest treatment with adefovir or tenofovir for KTRs with lamivudine resistance (>5 log10 copies/ml rebound of HBV-DNA). (2D)13.6.5: Screen HBsAg-positive patients with cirrhosis for hepatocellular carcinoma every 12 months with liver ultrasound and alpha feto-protein. (Not Graded) (See Recommendation 19.3).13.6.6: We suggest that patients who are negative for HBsAg and have HBsAb titer <10 mIU/ml receive booster vaccination to raise the titer to ≥100 mIU/ml. (2D)ALT, alanine aminotransferase; HBsAb, antibody to hepatitis B surface antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; KTRs, kidney transplant recipients. 13.7: HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS13.7.1: If not already done, screen for HIV infection. (Not Graded)13.7.2: To determine antiretroviral therapy, refer HIV-infected KTRs to an HIV specialist, who should pay special attention to drug-drug interactions and appropriate dosing of medications. (Not Graded)HIV, human immunodeficiency virus; KTRs, kidney transplant recipients. 14.1: URINARY TRACT INFECTION14.1.1: We suggest that all KTRs receive UTI prophylaxis with daily trimethoprim-sulfamethoxazole for at least 6 months after transplantation. (2B)14.1.2: For allograft pyelonephritis, we suggest initial hospitalization and treatment with intravenous antibiotics. (2C) KTRs, kidney transplant recipients; UTI, urinary tract infection. 14.2: PNEUMOCYSTIS JIROVECII PNEUMONIA14.2.1: We recommend that all KTRs receive PCP prophylaxis with daily trimethoprim-sulfamethoxazole for 3–6 months after transplantation. (1B)14.2.2: We suggest that all KTRs receive PCP prophylaxis with daily trimethoprim-sulfamethoxazole for at least 6 weeks during and after treatment for acute rejection. (2C)14.2.3: We recommend that KTRs with PCP diagnosed by bronchial alveolar lavage and/or lung biopsy be treated with high-dose intravenous trimethoprim-sulfamethoxazole, corticosteroids, and a reduction in immunosuppressive medication. (1C)14.2.4: We recommend treatment with corticosteroids for KTRs with moderate to severe PCP (as defined by PaO2 <70 mm Hg in room air or an alveolar gradient of >35 mm Hg). (1C)KTRs, kidney transplant recipients; PaO2, partial pressure of oxygen in arterial blood; PCP, Pneumocystis jirovecii pneumonia. 14.3: TUBERCULOSIS14.3.1: We suggest that TB prophylaxis and treatment regimens be the same in KTRs as would be used in the local, general population who require therapy. (2D)14.3.2: We recommend monitoring CNI and mTORi blood levels in patients receiving rifampin. (1C)14.3.2.1: Consider substituting rifabutin for rifampin to minimize interactions with CNIs and mTORi. (Not Graded)CNI, calcineurin inhibitor; KTRs, kidney transplant recipients; mTORi, mammalian target of rapamycin inhibitor(s); TB, tuberculosis. 14.4: CANDIDA PROPHYLAXIS14.4.1: We suggest oral and esophageal Candida prophylaxis with oral clotrimazole lozenges, nystatin, or fluconazole for 1–3 months after transplantation, and for 1 month after treatment with an antilymphocyte antibody. (2C) 15.1: SCREENING FOR NEW-ONSET DIABETES AFER TRANSPLANTATION15.1.1: We recommend screening all nondiabetic KTRs with fasting plasma glucose, oral glucose tolerance testing, and/or HbA1c (1C) at least:•weekly for 4 weeks (2D);•every 3 months for 1 year (2D); and•annually, thereafter. (2D)15.1.2: We suggest screening for NODAT with fasting glucose, oral glucose tolerance testing, and/or HbA1c after starting, o

An experiment demonstrates that the motion of so-called skyrmions—topologically quantized magnetic whirls—causes an emergent electric field that inherits the topological quantization of the skyrmions and is directly visible in the Hall effect. When an electron moves in a smoothly varying non-collinear magnetic structure, its spin orientation adapts constantly, thereby inducing forces that act both on the magnetic structure and on the electron. These forces may be described by electric and magnetic fields of an emergent electrodynamics1,2,3,4. The topologically quantized winding number of so-called skyrmions—a type of magnetic whirl discovered recently in chiral magnets5,6,7—has been predicted to induce exactly one quantum of emergent magnetic flux per skyrmion. A moving skyrmion is therefore expected to induce an emergent electric field following Faraday’s law of induction, which inherits this topological quantization8. Here we report Hall-effect measurements that establish quantitatively the predicted emergent electrodynamics. We obtain quantitative evidence for the depinning of skyrmions from impurities (at current densities of only 106 A m−2) and their subsequent motion. The combination of exceptionally small current densities and simple transport measurements offers fundamental insights into the connection between the emergent and real electrodynamics of skyrmions in chiral magnets, and might, in the long term, be important for applications.

Infection-related diabetes can arise as a result of virus-associated β-cell destruction. Clinical data suggest that the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causing the coronavirus disease 2019 (COVID-19), impairs glucose homoeostasis, but experimental evidence that SARS-CoV-2 can infect pancreatic tissue has been lacking. In the present study, we show that SARS-CoV-2 infects cells of the human exocrine and endocrine pancreas ex vivo and in vivo. We demonstrate that human β-cells express viral entry proteins, and SARS-CoV-2 infects and replicates in cultured human islets. Infection is associated with morphological, transcriptional and functional changes, including reduced numbers of insulin-secretory granules in β-cells and impaired glucose-stimulated insulin secretion. In COVID-19 full-body postmortem examinations, we detected SARS-CoV-2 nucleocapsid protein in pancreatic exocrine cells, and in cells that stain positive for the β-cell marker NKX6.1 and are in close proximity to the islets of Langerhans in all four patients investigated. Our data identify the human pancreas as a target of SARS-CoV-2 infection and suggest that β-cell infection could contribute to the metabolic dysregulation observed in patients with COVID-19.

Mouse embryonic stem (ES) cells differentiate into cells of all three primary germ layers including endodermal cells that produce insulin in vitro . We show that constitutive expression of Pax4 (Pax4 + ), and to a lesser extent Pdx1 (Pdx1 + ), affects the differentiation of ES cells and significantly promote the development of insulin-producing cells. In Pax4 overexpressing R1 ES cells, isl-1, ngn3, insulin, islet amyloid polypeptide, and glucose transporter 2 (Glut-2) mRNA levels increase significantly. The number of nestin-expressing (nestin+) cells also increases. Constitutive Pax4 expression combined with selection of nestin+ cells and histotypic culture conditions give rise to spheroids containing insulin-positive granules typical of embryonal and adult β cells. In response to glucose, Pax4 + and wild-type ES-derived cells release insulin. Transplantation of these cells into streptozotocin-treated diabetic mice results in a normalization of blood glucose levels. We conclude that constitutive expression of Pax4 in combination with histotypic cultivation facilitates ES cell differentiation into the pancreatic lineage, which leads to the formation of islet-like spheroid structures that produce increased levels of insulin.

We report a long-wavelength helimagnetic superstructure in bulk samples of the ferrimagnetic insulator Cu2OSeO3. The magnetic phase diagram associated with the helimagnetic modulation inferred from small angle neutron scattering and magnetisation measurements includes a skyrmion lattice phase and is strongly reminiscent of MnSi, FeGe and Fe1-xCoxSi, i.e., binary isostructural siblings of Cu2OSeO3 that order helimagnetically. The temperature dependence of the specific heat of Cu2OSeO3 is characteristic of nearly critical spin fluctuations at the helimagnetic transition. This provides putative evidence for effective spin currents as the origin of enhancements of the magneto-dielectric response instead of atomic displacements considered so far.

A scannable laser beam is used to generate local thermal gradients in metallic (Co2FeAl) or insulating (Y3Fe5O12) ferromagnetic thin films. We study the resulting local charge and spin currents that arise due to the anomalous Nernst effect (ANE) and the spin Seebeck effect (SSE), respectively. In the local ANE experiments, we detect the voltage in the Co2FeAl thin film plane as a function of the laser spot position and external magnetic field magnitude and orientation. The local SSE effect is detected in a similar fashion by exploiting the inverse spin Hall effect in a Pt layer deposited on top of the Y3Fe5O12. Our findings establish local thermal spin and charge current generation as well as spin caloritronic domain imaging.

Objective The generation of acinar and ductal cells from human pluripotent stem cells (PSCs) is a poorly studied process, although various diseases arise from this compartment. Design We designed a straightforward approach to direct human PSCs towards pancreatic organoids resembling acinar and ductal progeny. Results Extensive phenotyping of the organoids not only shows the appropriate marker profile but also ultrastructural, global gene expression and functional hallmarks of the human pancreas in the dish. Upon orthotopic transplantation into immunodeficient mice, these organoids form normal pancreatic ducts and acinar tissue resembling fetal human pancreas without evidence of tumour formation or transformation. Finally, we implemented this unique phenotyping tool as a model to study the pancreatic facets of cystic fibrosis (CF). For the first time, we provide evidence that in vitro , but also in our xenograft transplantation assay, pancreatic commitment occurs generally unhindered in CF. Importantly, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) activation in mutated pancreatic organoids not only mirrors the CF phenotype in functional assays but also at a global expression level. We also conducted a scalable proof-of-concept screen in CF pancreatic organoids using a set of CFTR correctors and activators, and established an mRNA-mediated gene therapy approach in CF organoids. Conclusions Taken together, our platform provides novel opportunities to model pancreatic disease and development, screen for disease-rescuing agents and to test therapeutic procedures.