The type, frequency, and extent of MR signal abnormalities in Alzheimer's disease and normal aging are a subject of controversy. With a 1.5-MR unit we studied 12 Alzheimer patients, four subjects suffering from multiinfarct dementia and nine age-matched controls. Punctate or early confluent high-signal abnormalities in the deep white matter, noted in 60% of both Alzheimer patients and controls, were unrelated to the presence of hypertension or other vascular risk factors. A significant number of Alzheimer patients exhibited a more extensive smooth "halo" of periventricular hyperintensity when compared with controls (p = .024). Widespread deep white-matter hyperintensity (two patients) and extensive, irregular periventricular hyperintensity (three patients) were seen in multiinfarct dementia. Areas of high signal intensity affecting hippocampal and sylvian cortex were also present in five Alzheimer and two multiinfarct dementia patients, but absent in controls. Discrete, small foci of deep white-matter hyperintensity are not characteristic of Alzheimer's disease nor do they appear to imply a vascular cause for the dementing illness. The frequently observed "halo" of periventricular hyperintensity in Alzheimer's disease may be of diagnostic importance. High-signal abnormalities in specific cortical regions are likely to reflect disease processes localized to those structures.

Aggregated α-synuclein proteins form brain lesions that are hallmarks of neurodegenerative synucleinopathies, and oxidative stress has been implicated in the pathogenesis of some of these disorders. Using antibodies to specific nitrated tyrosine residues in α-synuclein, we demonstrate extensive and widespread accumulations of nitrated α-synuclein in the signature inclusions of Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant of Alzheimer's disease, and multiple system atrophy brains. We also show that nitrated α-synuclein is present in the major filamentous building blocks of these inclusions, as well as in the insoluble fractions of affected brain regions of synucleinopathies. The selective and specific nitration of α-synuclein in these disorders provides evidence to directly link oxidative and nitrative damage to the onset and progression of neurodegenerative synucleinopathies.

Dementia is a frequent complication of idiopathic parkinsonism or PD, usually occurring later in the protracted course of the illness. The primary site of neuropathologic change in PD is the substantia nigra, but the neuropathologic and molecular basis of dementia in PD is less clear. Although Alzheimer's pathology has been a frequent finding, recent advances in immunostaining of alpha-synuclein have suggested the possible importance of cortical Lewy bodies (CLBs) in the brains of demented patients with PD.The brains of 22 demented and 20 nondemented patients with a clinical and neuropathologic diagnosis of PD were evaluated with standard neuropathologic techniques. In addition, CLBs and dystrophic neurites were identified immunohistochemically with antibodies specific for alpha-synuclein and ubiquitin; plaques and tangles were identified by staining with thioflavine S. Associations between dementia status and pathologic markers were tested with logistic regression.CLBs positive for alpha-synuclein are highly sensitive (91%) and specific (90%) neuropathologic markers of dementia in PD and slightly more sensitive than ubiquitin-positive CLBs. They are better indicators of dementia than neurofibrillary tangles, amyloid plaques, or dystrophic neurites.CLBs detected by alpha-synuclein antibodies in patients with PD are a more sensitive and specific correlate of dementia than the presence of Alzheimer's pathology, which was present in a minority of the cases in this series.

Gerard Schellenberg and colleagues report a genome-wide association study for progressive supranuclear palsy, a movement disorder with prominent tau neuropathology. They identified three new risk loci and confirmed the known risk locus at MAPT. Progressive supranuclear palsy (PSP) is a movement disorder with prominent tau neuropathology. Brain diseases with abnormal tau deposits are called tauopathies, the most common of which is Alzheimer's disease. Environmental causes of tauopathies include repetitive head trauma associated with some sports. To identify common genetic variation contributing to risk for tauopathies, we carried out a genome-wide association study of 1,114 individuals with PSP (cases) and 3,247 controls (stage 1) followed by a second stage in which we genotyped 1,051 cases and 3,560 controls for the stage 1 SNPs that yielded P ≤ 10−3. We found significant previously unidentified signals (P < 5 × 10−8) associated with PSP risk at STX6, EIF2AK3 and MOBP. We confirmed two independent variants in MAPT affecting risk for PSP, one of which influences MAPT brain expression. The genes implicated encode proteins for vesicle-membrane fusion at the Golgi-endosomal interface, for the endoplasmic reticulum unfolded protein response and for a myelin structural component.

Lewy bodies commonly occur in Alzheimer’s disease, and Alzheimer’s disease pathology is frequent in Lewy body diseases, but the burden of co-pathologies across neurodegenerative diseases is unknown. We assessed the extent of tau, amyloid-β, α-synuclein and TDP-43 proteinopathies in 766 autopsied individuals representing a broad spectrum of clinical neurodegenerative disease. We interrogated pathological Alzheimer’s disease (n = 247); other tauopathies (n = 95) including Pick’s disease, corticobasal disease and progressive supranuclear palsy; the synucleinopathies (n = 164) including multiple system atrophy and Lewy body disease; the TDP-43 proteinopathies (n = 188) including frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 inclusions and amyotrophic lateral sclerosis; and a minimal pathology group (n = 72). Each group was divided into subgroups without or with co-pathologies. Age and sex matched logistic regression models compared co-pathology prevalence between groups. Co-pathology prevalence was similar between the minimal pathology group and most neurodegenerative diseases for each proteinopathy: tau was nearly universal (92–100%), amyloid-β common (20–57%); α-synuclein less common (4–16%); and TDP-43 the rarest (0–16%). In several neurodegenerative diseases, co-pathology increased: in Alzheimer’s disease, α-synuclein (41–55%) and TDP-43 (33–40%) increased; in progressive supranuclear palsy, α-synuclein increased (22%); in corticobasal disease, TDP-43 increased (24%); and in neocortical Lewy body disease, amyloid-β (80%) and TDP-43 (22%) increased. Total co-pathology prevalence varied across groups (27–68%), and was increased in high Alzheimer’s disease, progressive supranuclear palsy, and neocortical Lewy body disease (70–81%). Increased age at death was observed in the minimal pathology group, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple system atrophy cases with co-pathologies. In amyotrophic lateral sclerosis and neocortical Lewy body disease, co-pathologies associated with APOE ɛ4. Lewy body disease cases with Alzheimer’s disease co-pathology had substantially lower Mini-Mental State Examination scores than pure Lewy body disease. Our data imply that increased age and APOE ɛ4 status are risk factors for co-pathologies independent of neurodegenerative disease; that neurodegenerative disease severity influences co-pathology as evidenced by the prevalence of co-pathology in high Alzheimer’s disease and neocortical Lewy body disease, but not intermediate Alzheimer’s disease or limbic Lewy body disease; and that tau and α-synuclein strains may also modify co-pathologies since tauopathies and synucleinopathies had differing co-pathologies and burdens. These findings have implications for clinical trials that focus on monotherapies targeting tau, amyloid-β, α-synuclein and TDP-43.

Abstract Objective Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is characterized by impairments in social, behavioral, and/or language function, but postmortem studies indicate that multiple neuropathological entities lead to FTLD. This study assessed whether specific clinical features predict the underlying pathology. Methods A clinicopathological correlation was performed on 90 consecutive patients with a pathological diagnosis of frontotemporal dementia and was compared with an additional 24 cases accrued during the same time period with a clinical diagnosis of FTLD, but with pathology not typically associated with frontotemporal dementia. Results Postmortem examination showed multiple pathologies including tauopathies (46%), FTLD with ubiquitin‐positive inclusions (29%), and Alzheimer's disease (17%). The pathological groups manifested some distinct demographic, clinical, and neuropsychological features, although these attributes showed only a statistical association with the underlying pathology. FTLD with ubiquitin‐positive inclusions was more likely to present with both social and language dysfunction, and motor neuron disease was more likely to emerge in these patients. Tauopathies were more commonly associated with an extrapyramidal disorder. Alzheimer's disease was associated with relatively greater deficits in memory and executive function. Interpretation Clinical and neuropsychological features contribute to delineating the spectrum of pathology underlying a patient diagnosed with FTLD, but biomarkers are needed that, together with the clinical phenotype, can predict the underlying neuropathology. Ann Neurol 2006;59:952‐962

Abstract Objective: A study was undertaken to examine the neuropathological substrates of cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease (PD). Methods: One hundred forty patients with a clinical diagnosis of PD and either normal cognition or onset of dementia 2 or more years after motor symptoms (PDD) were studied. Patients with a clinical diagnosis of dementia with Lewy bodies were excluded. Autopsy records of genetic data and semiquantitative scores for the burden of neurofibrillary tangles, senile plaques, Lewy bodies (LBs), and Lewy neurites (LNs) and other pathologies were used to develop a multivariate logistic regression model to determine the independent association of these variables with dementia. Correlates of comorbid Alzheimer disease (AD) were also examined. Results: Niney‐two PD patients developed dementia, and 48 remained cognitively normal. Severity of cortical LB (CLB)/LN pathology was positively associated with dementia ( p < 0.001), with an odds ratio (OR) of 4.06 (95% confidence interval [CI], 1.87–8.81), as was apolipoprotein E4 (APOE4) genotype ( p = 0.018; OR, 4.19; 95% CI, 1.28–13.75). A total of 28.6% of all PD cases had sufficient pathology for comorbid AD, of whom 89.5% were demented. The neuropathological diagnosis of PDD+AD correlated with an older age of PD onset ( p = 0.001; OR, 1.12; 95% CI, 1.04–1.21), higher CLB/LN burden ( p = 0.037; OR, 2.48; 95% CI, 1.06–5.82), and cerebral amyloid angiopathy severity ( p = 0.032; OR, 4.16; 95% CI, 1.13–15.30). Interpretation: CLB/LN pathology is the most significant correlate of dementia in PD. Additionally, APOE4 genotype may independently influence the risk of dementia in PD. AD pathology was abundant in a subset of patients, and may modify the clinical phenotype. Thus, therapies that target α‐synuclein, tau, or amyloid β could potentially improve cognitive performance in PD. ANN NEUROL 2012;72:587–598

As no comprehensive assessment instrument for impulse control disorders (ICDs) in Parkinson's disease (PD) exists, the aim of this study was to design and assess the psychometric properties of a self-administered screening questionnaire for ICDs and other compulsive behaviors in PD. The Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease (QUIP) has 3 sections: Section 1 assesses four ICDs (involving gambling, sexual, buying, and eating behaviors), Section 2 other compulsive behaviors (punding, hobbyism, and walkabout), and Section 3 compulsive medication use. For validation, a convenience sample of 157 PD patients at 4 movement disorders centers first completed the QUIP, and then was administered a diagnostic interview by a trained rater blinded to the QUIP results. A shortened instrument (QUIP-S) was then explored. The discriminant validity of the QUIP was high for each disorder or behavior (receiver operating characteristic area under the curve [ROC AUC]: gambling = 0.95, sexual behavior = 0.97, buying = 0.87, eating = 0.88, punding = 0.78, hobbyism = 0.93, walkabout = 0.79). On post hoc analysis, the QUIP-S ICD section had similar properties (ROC AUC: gambling = 0.95, sexual behavior = 0.96, buying = 0.87, eating = 0.88). When disorders/behaviors were combined, the sensitivity of the QUIP and QUIP-S to detect an individual with any disorder was 96 and 94%, respectively. Scores on the QUIP appear to be valid as a self-assessment screening instrument for a range of ICDs and other compulsive behaviors that occur in PD, and a shortened version may perform as well as the full version. A positive screen should be followed by a comprehensive, clinical interview to determine the range and severity of symptoms, as well as need for clinical management.

Great heterogeneity exists in survival and the interval between onset of motor symptoms and dementia symptoms across synucleinopathies. We aimed to identify genetic and pathological markers that have the strongest association with these features of clinical heterogeneity in synucleinopathies.In this retrospective study, we examined symptom onset, and genetic and neuropathological data from a cohort of patients with Lewy body disorders with autopsy-confirmed α synucleinopathy (as of Oct 1, 2015) who were previously included in other studies from five academic institutions in five cities in the USA. We used histopathology techniques and markers to assess the burden of tau neurofibrillary tangles, neuritic plaques, α-synuclein inclusions, and other pathological changes in cortical regions. These samples were graded on an ordinal scale and genotyped for variants associated with synucleinopathies. We assessed the interval from onset of motor symptoms to onset of dementia, and overall survival in groups with varying levels of comorbid Alzheimer's disease pathology according to US National Institute on Aging-Alzheimer's Association neuropathological criteria, and used multivariate regression to control for age at death and sex.On the basis of data from 213 patients who had been followed up to autopsy and met inclusion criteria of Lewy body disorder with autopsy-confirmed α synucleinopathy, we identified 49 (23%) patients with no Alzheimer's disease neuropathology, 56 (26%) with low-level Alzheimer's disease neuropathology, 45 (21%) with intermediate-level Alzheimer's disease neuropathology, and 63 (30%) with high-level Alzheimer's disease neuropathology. As levels of Alzheimer's disease neuropathology increased, cerebral α-synuclein scores were higher, and the interval between onset of motor and dementia symptoms and disease duration was shorter (p<0·0001 for all comparisons). Multivariate regression showed independent negative associations of cerebral tau neurofibrillary tangles score with the interval between onset of motor and dementia symptoms (β -4·0, 95% CI -5·5 to -2·6; p<0·0001; R2 0·22, p<0·0001) and with survival (-2·0, -3·2 to -0·8; 0·003; 0·15, <0·0001) in models that included age at death, sex, cerebral neuritic plaque scores, cerebral α-synuclein scores, presence of cerebrovascular disease, MAPT haplotype, and APOE genotype as covariates.Alzheimer's disease neuropathology is common in synucleinopathies and confers a worse prognosis for each increasing level of neuropathological change. Cerebral neurofibrillary tangles burden, in addition to α-synuclein pathology and amyloid plaque pathology, are the strongest pathological predictors of a shorter interval between onset of motor and dementia symptoms and survival. Diagnostic criteria based on reliable biomarkers for Alzheimer's disease neuropathology in synucleinopathies should help to identify the most appropriate patients for clinical trials of emerging therapies targeting tau, amyloid-β or α synuclein, and to stratify them by level of Alzheimer's disease neuropathology.US National Institutes of Health (National Institute on Aging and National Institute of Neurological Disorders and Stroke).