De novo protein design holds promise for creating small stable proteins with shapes customized to bind therapeutic targets. We describe a massively parallel approach for designing, manufacturing and screening mini-protein binders, integrating large-scale computational design, oligonucleotide synthesis, yeast display screening and next-generation sequencing. We designed and tested 22,660 mini-proteins of 37–43 residues that target influenza haemagglutinin and botulinum neurotoxin B, along with 6,286 control sequences to probe contributions to folding and binding, and identified 2,618 high-affinity binders. Comparison of the binding and non-binding design sets, which are two orders of magnitude larger than any previously investigated, enabled the evaluation and improvement of the computational model. Biophysical characterization of a subset of the binder designs showed that they are extremely stable and, unlike antibodies, do not lose activity after exposure to high temperatures. The designs elicit little or no immune response and provide potent prophylactic and therapeutic protection against influenza, even after extensive repeated dosing. A massively parallel computational and experimental approach for de novo designing and screening small hyperstable proteins targeting influenza haemagglutinin and botulinum neurotoxin B identifies new therapeutic candidates more robust than traditional antibody therapies. De novo protein design is a powerful tool for preparing small proteins with desired folds and functions. In this work, David Baker and colleagues report a combined computational and experimental approach to designing and screening folded mini-proteins, consisting of around 40 residues, to bind and target influenza haemagglutinin, a protein on the surface of the flu virus, and botulinum neurotoxin B, a cause of botulism. This high-throughput method produces binding proteins that are more stable and much smaller than traditional antibody therapies, that can be readily modulated and that elicit very little immune response. The optimal haemagglutinin binders show protection against influenza infection in vivo, illustrating the potential of this method for antiviral and other therapeutic applications.

A tetraphenylethylene core-based small molecular acceptor with a unique 3D molecular structure is developed. Bulk-heterojunction blend films with a small feature size (≈20 nm) are obtained, which lead to non-fullerene organic solar cells (OSCs) with 5.5% power conversion efficiency. The work provides a new molecular design approach to efficient non-fullerene OSCs based on 3D-structured small-molecule acceptors.

Antibody leads must fulfill multiple desirable properties to be clinical candidates. Primarily due to the low throughput in the experimental procedure, the need for such multi-property optimization causes the bottleneck in preclinical antibody discovery and development, because addressing one issue usually causes another. We developed a reinforcement learning (RL) method, named AB-Gen, for antibody library design using a generative pre-trained Transformer (GPT) as the policy network of the RL agent. We showed that this model can learn the antibody space of heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3) and generate sequences with similar property distributions. Besides, when using human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) as the target, the agent model of AB-Gen was able to generate novel CDRH3 sequences that fulfill multi-property constraints. 509 generated sequences were able to pass all property filters and three highly conserved residues were identified. The importance of these residues was further demonstrated by molecular dynamics simulations, which consolidated that the agent model was capable of grasping important information in this complex optimization task. Overall, the AB-Gen method is able to design novel antibody sequences with an improved success rate than the traditional propose-then-filter approach. It has the potential to be used in practical antibody design, thus empowering the antibody discovery and development process.

Abstract Antibody leads must fulfill multiple desirable properties to be clinical candidates. Primarily due to the low throughput in the experimental procedure, the need for such multi-property optimization causes the bottleneck in preclinical antibody discovery and development, because addressing one issue usually causes another. We developed a reinforcement learning (RL) method, named AB-Gen, for antibody library design using a generative pre-trained Transformer (GPT) as the policy network of the RL agent. We showed that this model can learn the antibody space of heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3) and generate sequences with similar property distributions. Besides, when using HER2 as the target, the agent model of AB-Gen was able to generate novel CDRH3 sequences that fulfill multi-property constraints. 509 generated sequences were able to pass all property filters and three highly conserved residues were identified. The importance of these residues was further demonstrated by molecular dynamics simulations, which consolidated that the agent model was capable of grasping important information in this complex optimization task. Overall, the AB-Gen method is able to design novel antibody sequences with an improved success rate than the traditional propose-then-filter approach. It has the potential to be used in practical antibody design, thus empowering the antibody discovery and development process.

Abstract Series of layer‐by‐layer organic solar cells (LOSCs) are constructed by sequentially spin‐coating donor layer and acceptor layers. A champion power conversion efficiency (PCE) of 18.79% is achieved from the LOSCs with PBQx‐TCl/ITIC/PY‐DT as active layers, which should be one of the top values among the OSCs with optical bandgap over 1.48 eV. The middle bandgap material ITIC has a complementary photon harvesting range with PBQx‐TCl and PY‐DT, leading to the enhanced photon harvesting of active layers. Meanwhile, ITIC can play a vital role in energy and charge transfer relay to increase exciton utilization and charge transport, which can be confirmed from the varied FFs of normal or inverted LOSCs with ITIC/PY‐DT or PY‐DT/ITIC as acceptor layers. Over 7% PCE improvement of LOSCs can be achieved by employing ITIC as the middle layer to form cascaded energy and charge transfer in the active layers. This work may provide an efficient strategy for improving the performance of LOSCs.

ABSTRACT COVID-19 has recently caused a global health crisis and an effective interventional therapy is urgently needed. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) is a promising but challenging drug target due to its intrinsic proofreading exoribonuclease (ExoN). Remdesivir targeting SARS-CoV-2 RdRp exerts high drug efficacy in vitro and in vivo . However, its underlying inhibitory mechanisms remain elusive. Here, we performed all-atom molecular dynamics simulations with an accumulated simulation time of 24 microseconds to elucidate the molecular mechanisms underlying the inhibitory effects of Remdesivir. We found that Remdesivir’s 1’-cyano group of possesses the dual role of inhibiting nucleotide addition and proofreading. The presence of its polar 1’-cyano group at an upstream site in RdRp causes instability and hampers RdRp translocation. This leads to a delayed chain termination of RNA extension, which may also subsequently reduce the likelihood for Remdesivir to be cleaved by ExoN acting on the 3’-terminal nucleotide. In addition, our simulations suggest that Remdesivir’s 1’-cyano group can also disrupt the cleavage active site of ExoN via steric interactions, leading to a further reduced cleavage efficiency. Our work provides plausible molecular mechanisms on how Remdesivir inhibits viral RNA replication and may guide rational design for new treatments of COVID-19 targeting viral replication.