Abstract Healthy brain aging involves changes in both brain structure and function, including alterations in cellular composition and microstructure across brain regions. Unlike diffusion-weighted MRI (dMRI), diffusion-weighted MR spectroscopy (dMRS) can assess cell-type specific microstructural changes, providing indirect information on both cell composition and microstructure through the quantification and interpretation of metabolites’ diffusion properties. This work investigates age-related changes in the higher-order diffusion properties of three major intracellular metabolites (N-Acetyl-aspartate, Creatine and Choline) beyond the classical apparent diffusion coefficient in cerebral and cerebellar grey matter of healthy human brain. Twenty-five subjects were recruited and scanned using a diffusion-weighted semi-LASER sequence in two brain regions-of-interest (ROI) at 3T: posterior-cingulate (PCC) and cerebellar cortices. Metabolites’ diffusion was characterized by quantifying metrics from both Gaussian and non-Gaussian signal representations and biophysical models. All studied metabolites exhibited lower apparent diffusivities and higher apparent kurtosis values in the cerebellum compared to the PCC, likely stemming from the higher microstructural complexity of cellular composition in the cerebellum. Multivariate regression analysis (accounting for ROI tissue composition as a covariate) showed slight decrease (or no change) of all metabolites’ diffusivities and slight increase of all metabolites’ kurtosis with age, none of which statistically significant (p>0.05). The proposed age-trajectories provide benchmarks for identifying anomalies in the diffusion properties of major brain metabolites which could be related to pathological mechanisms altering both the brain microstructure and cellular composition.

Motivation: Many cortical pathologies are invisible via conventional MRI, making it difficult for clinicians to correctly diagnose and treat patients. Goal(s): Our aim was to optimize advanced MRI acquisitions, making them sensitive to subtle cortical pathologies while at the same time reducing acquisition times to clinically-feasible durations. Approach: We calculated the combined relaxation-diffusion signal to encompass surface relaxivity and T2 effects. We used Monte-Carlo simulations to model the signal from healthy and pathological cortical neurons for different PGSE schemes. Results: Our optimized sequences can distinguish pathology associated with focal cortical dysplasia from healthy tissue, and differentiate between focal cortical dysplasia subcategories. Impact: We calculate the combined relaxation-diffusion signal encompassing surface relaxivity and T2 effects, and use it in Monte-Carlo simulations to optimize MRI sequences for subtle cortical lesion detection. Our methodology can be used by researchers to investigate other cortical pathologies.

Motivation: Healthy brain aging involves intricate changes in both brain structure and function, including alterations in cellular composition and microstructure across various regions. We focus on microstructural changes by studying normative age-trajectories in cerebral and cerebellar gray matter in human brain. Goal(s): Investigating microstructural changes in cerebral and cerebellar gray matter in human brain and provide benchmarks for the normative age-trajectories of higher-order metabolite diffusion properties. Approach: Using DW-MRS and diffusion modelling for characterizing microstructural changes Results: Our findings provide benchmarks for identifying anomalies in the diffusion properties of major brain metabolites, stemming from pathological mechanisms altering both the brain microstructure and cellular compositionImpact: This work investigates microstructural changes with aging in gray matter cerebral and cerebellar cortex in human brain DW-MRS. Moreover, it offers the first normative age-trajectories of metabolite diffusion characteristics, setting benchmark for detection and characterization of microstructural anomalies.

Motivation: Dendritic spines are fine microstructures increase the complexity of brain cells. Spines are characteristic morphological feature of neurons and their density can change with pathological conditions. Goal(s): Quantification of dendritic spines in gray matter in human brain using diffusion-weighted MR spectroscopyApproach: Using Monte-Carlo diffusion simulations for metabolites, to investigate how a dMRS signal is sensitive to the dendritic spines. Results: Our findings suggests potential biomarkers for characterizing dendritic spines in human brain gray matter using diffusion-weighted MR spectroscopyImpact: This work establishes a benchmark for spine sensitivity and quantification. Also it offers potential dMRS acquisition parameters for spine detection in human brain.

Motivation: Time-dependent diffusion MRI reveals fast exchange in grey matter, but it remains unclear whether permeative or non-permeative exchange explains these findings. Goal(s): We set to investigate the effect of non-permeative exchange induced by dendritic spines on the time-dependence of the diffusion-weighted signal and the exchange estimates obtained from the signal. Approach: Monte Carlo simulations were performed in synthetic dendrites with varying spine densities and signals were generated using free gradient waveforms. The intracellular signals were analysed using a restriction-exchange framework from previous work. Results: Dendritic spines give the same signal time-dependence as permeative exchange. Estimated exchange rates increase with spine density. Impact: Dendritic spines may explain the exchange rates observed with diffusion MRI in grey matter. Furthermore, exchange measurements provide a potential biomarker of dendritic spine morphology, which is important because spine density is implicated in, for example, learning and psychiatric disorders.

Motivation: Diffusion exchange models NEXI and SMEX assumes permeative exchange between intra- and extra-neurite compartments. Here, we hypothesize fine microstructures, like spines in dendritic segments, without permeable membranes can mimic permeative exchange. Goal(s): We aim to emphasize the significance of taking diffusion-mediated exchange into account when interpreting model-based estimates of exchange in intricate microstructures like the gray matter of the brain. Approach: Monte-Carlo water diffusion simulations in spiny dendritic branches, also featuring undulations and beadingResults: Our results question the way we interpret dMRI exchange estimates, emphasizing the need to exercise caution when inferring these estimates solely as indicators of membrane permeability. Impact: Diffusion exchange models assumes permeative exchange between intra- and extra-neurite compartments. We hypothesize fine microstructures without permeable membranes can mimic permeative exchange. We aim to emphasize considering the impact of intricate microstructures in gray matter when interpreting model-based exchange estimates