Structurally segregated and functionally specialized regions of the human cerebral cortex are interconnected by a dense network of cortico-cortical axonal pathways. By using diffusion spectrum imaging, we noninvasively mapped these pathways within and across cortical hemispheres in individual human participants. An analysis of the resulting large-scale structural brain networks reveals a structural core within posterior medial and parietal cerebral cortex, as well as several distinct temporal and frontal modules. Brain regions within the structural core share high degree, strength, and betweenness centrality, and they constitute connector hubs that link all major structural modules. The structural core contains brain regions that form the posterior components of the human default network. Looking both within and outside of core regions, we observed a substantial correspondence between structural connectivity and resting-state functional connectivity measured in the same participants. The spatial and topological centrality of the core within cortex suggests an important role in functional integration.

In the cerebral cortex, the activity levels of neuronal populations are continuously fluctuating. When neuronal activity, as measured using functional MRI (fMRI), is temporally coherent across 2 populations, those populations are said to be functionally connected. Functional connectivity has previously been shown to correlate with structural (anatomical) connectivity patterns at an aggregate level. In the present study we investigate, with the aid of computational modeling, whether systems-level properties of functional networks--including their spatial statistics and their persistence across time--can be accounted for by properties of the underlying anatomical network. We measured resting state functional connectivity (using fMRI) and structural connectivity (using diffusion spectrum imaging tractography) in the same individuals at high resolution. Structural connectivity then provided the couplings for a model of macroscopic cortical dynamics. In both model and data, we observed (i) that strong functional connections commonly exist between regions with no direct structural connection, rendering the inference of structural connectivity from functional connectivity impractical; (ii) that indirect connections and interregional distance accounted for some of the variance in functional connectivity that was unexplained by direct structural connectivity; and (iii) that resting-state functional connectivity exhibits variability within and across both scanning sessions and model runs. These empirical and modeling results demonstrate that although resting state functional connectivity is variable and is frequently present between regions without direct structural linkage, its strength, persistence, and spatial statistics are nevertheless constrained by the large-scale anatomical structure of the human cerebral cortex.

Understanding the large-scale structural network formed by neurons is a major challenge in system neuroscience. A detailed connectivity map covering the entire brain would therefore be of great value. Based on diffusion MRI, we propose an efficient methodology to generate large, comprehensive and individual white matter connectional datasets of the living or dead, human or animal brain. This non-invasive tool enables us to study the basic and potentially complex network properties of the entire brain. For two human subjects we find that their individual brain networks have an exponential node degree distribution and that their global organization is in the form of a small world.

PURPOSE: Temozolomide is a novel oral alkylating agent with demonstrated efficacy as second-line therapy for patients with recurrent anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme (GBM). This phase II study was performed to determine the safety, tolerability, and efficacy of concomitant radiation plus temozolomide therapy followed by adjuvant temozolomide therapy in patients with newly diagnosed GBM. PATIENTS AND METHODS: Sixty-four patients were enrolled onto this open-label, phase II trial. Temozolomide (75 mg/m 2 /d × 7 d/wk for 6 weeks) was administered orally concomitant with fractionated radiotherapy (60 Gy total dose: 2 Gy × 5 d/wk for 6 weeks) followed by temozolomide monotherapy (200 mg/m 2 /d × 5 days, every 28 days for six cycles). The primary end points were safety and tolerability, and the secondary end point was overall survival. RESULTS: Concomitant radiation plus temozolomide therapy was safe and well tolerated. Nonhematologic toxicities were rare and mild to moderate in severity. During the concomitant treatment phase, grade 3 or 4 neutropenia, thrombocytopenia, or both were observed in 6% of patients, including two severe infections with Pneumocystis carinii. During adjuvant temozolomide, 2% and 6% of cycles were associated with grade 3 and 4 neutropenia or thrombocytopenia, respectively. Median survival was 16 months, and the 1- and 2-year survival rates were 58% and 31%, respectively. Patients younger than 50 years old and patients who underwent debulking surgery had the best survival outcome. CONCLUSION: Continuous daily temozolomide and concomitant radiation is safe. This regimen of concomitant chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy may prolong the survival of patients with glioblastoma. Further investigation is warranted, and a randomized trial is ongoing.

Background and Purpose— Different definitions have been proposed to define the ischemic penumbra from perfusion-CT (PCT) data, based on parameters and thresholds tested only in small pilot studies. The purpose of this study was to perform a systematic evaluation of all PCT parameters (cerebral blood flow, volume [CBV], mean transit time [MTT], time-to-peak) in a large series of acute stroke patients, to determine which (combination of) parameters most accurately predicts infarct and penumbra. Methods— One hundred and thirty patients with symptoms suggesting hemispheric stroke ≤12 hours from onset were enrolled in a prospective multicenter trial. They all underwent admission PCT and follow-up diffusion-weighted imaging/fluid-attenuated inversion recovery (DWI/FLAIR); 25 patients also underwent admission DWI/FLAIR. PCT maps were assessed for absolute and relative reduced CBV, reduced cerebral blood flow, increased MTT, and increased time-to-peak. Receiver-operating characteristic curve analysis was performed to determine the most accurate PCT parameter, and the optimal threshold for each parameter, using DWI/FLAIR as the gold standard. Results— The PCT parameter that most accurately describes the tissue at risk of infarction in case of persistent arterial occlusion is the relative MTT (area under the curve=0.962), with an optimal threshold of 145%. The PCT parameter that most accurately describes the infarct core on admission is the absolute CBV (area under the curve=0.927), with an optimal threshold at 2.0 ml×100 g −1 . Conclusion— In a large series of 130 patients, the optimal approach to define the infarct and the penumbra is a combined approach using 2 PCT parameters: relative MTT and absolute CBV, with dedicated thresholds.

From toddler to late teenager, the macroscopic pattern of axonal projections in the human brain remains largely unchanged while undergoing dramatic functional modifications that lead to network refinement. These functional modifications are mediated by increasing myelination and changes in axonal diameter and synaptic density, as well as changes in neurochemical mediators. Here we explore the contribution of white matter maturation to the development of connectivity between ages 2 and 18 y using high b-value diffusion MRI tractography and connectivity analysis. We measured changes in connection efficacy as the inverse of the average diffusivity along a fiber tract. We observed significant refinement in specific metrics of network topology, including a significant increase in node strength and efficiency along with a decrease in clustering. Major structural modules and hubs were in place by 2 y of age, and they continued to strengthen their profile during subsequent development. Recording resting-state functional MRI from a subset of subjects, we confirmed a positive correlation between structural and functional connectivity, and in addition observed that this relationship strengthened with age. Continuously increasing integration and decreasing segregation of structural connectivity with age suggests that network refinement mediated by white matter maturation promotes increased global efficiency. In addition, the strengthening of the correlation between structural and functional connectivity with age suggests that white matter connectivity in combination with other factors, such as differential modulation of axonal diameter and myelin thickness, that are partially captured by inverse average diffusivity, play an increasingly important role in creating brain-wide coherence and synchrony.

Abstract The purpose of this study was to determine the prognostic accuracy of perfusion computed tomography (CT), performed at the time of emergency room admission, in acute stroke patients. Accuracy was determined by comparison of perfusion CT with delayed magnetic resonance (MR) and by monitoring the evolution of each patient's clinical condition. Twenty‐two acute stroke patients underwent perfusion CT covering four contiguous 10mm slices on admission, as well as delayed MR, performed after a median interval of 3 days after emergency room admission. Eight were treated with thrombolytic agents. Infarct size on the admission perfusion CT was compared with that on the delayed diffusion‐weighted (DWI)–MR, chosen as the gold standard. Delayed magnetic resonance angiography and perfusion‐weighted MR were used to detect recanalization. A potential recuperation ratio, defined as PRR = penumbra size/(penumbra size + infarct size) on the admission perfusion CT, was compared with the evolution in each patient's clinical condition, defined by the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). In the 8 cases with arterial recanalization, the size of the cerebral infarct on the delayed DWI‐MR was larger than or equal to that of the infarct on the admission perfusion CT, but smaller than or equal to that of the ischemic lesion on the admission perfusion CT; and the observed improvement in the NIHSS correlated with the PRR (correlation coefficient = 0.833). In the 14 cases with persistent arterial occlusion, infarct size on the delayed DWI‐MR correlated with ischemic lesion size on the admission perfusion CT (r = 0.958). In all 22 patients, the admission NIHSS correlated with the size of the ischemic area on the admission perfusion CT (r = 0.627). Based on these findings, we conclude that perfusion CT allows the accurate prediction of the final infarct size and the evaluation of clinical prognosis for acute stroke patients at the time of emergency evaluation. It may also provide information about the extent of the penumbra. Perfusion CT could therefore be a valuable tool in the early management of acute stroke patients.

The global structural connectivity of the brain, the human connectome, is now accessible at millimeter scale with the use of MRI. In this paper, we describe an approach to map the connectome by constructing normalized whole-brain structural connection matrices derived from diffusion MRI tractography at 5 different scales. Using a template-based approach to match cortical landmarks of different subjects, we propose a robust method that allows (a) the selection of identical cortical regions of interest of desired size and location in different subjects with identification of the associated fiber tracts (b) straightforward construction and interpretation of anatomically organized whole-brain connection matrices and (c) statistical inter-subject comparison of brain connectivity at various scales. The fully automated post-processing steps necessary to build such matrices are detailed in this paper. Extensive validation tests are performed to assess the reproducibility of the method in a group of 5 healthy subjects and its reliability is as well considerably discussed in a group of 20 healthy subjects.

Evidence from psychophysical studies in normal and brain-damaged subjects suggests that auditory information relevant to recognition and localization are processed by distinct neuronal populations. We report here on anatomical segregation of these populations. Brain activation associated with performance in sound identification and localization was investigated in 18 normal subjects using fMRI. Three conditions were used: (i) comparison of spatial stimuli simulated with interaural time differences; (ii) identification of environmental sounds; and (iii) rest. Conditions (i) and (ii) required acknowledgment of predefined targets by pressing a button. After coregistering, images were normalized and smoothed. Activation patterns were analyzed using SPM99 for individual subjects and for the whole group. Sound recognition and localization activated, as compared to rest, inferior colliculus, medial geniculate body, Heschl gyrus, and parts of the temporal, parietal, and frontal convexity bilaterally. The activation pattern on the fronto-temporo-parietal convexity differed in the two conditions. Middle temporal gyrus and precuneus bilaterally and the posterior part of left inferior frontal gyrus were more activated by recognition than by localization. Lower part of inferior parietal lobule and posterior parts of middle and inferior frontal gyri were more activated, bilaterally, by localization than by recognition. Regions selectively activated by sound recognition, but not those selectively activated by localization, were significantly larger in women. Passive listening paradigm revealed segregated pathways on superior temporal gyrus and inferior parietal lobule. Thus, anatomically distinct networks are involved in sound recognition and sound localization.

In schizophrenia patients, glutathione dysregulation at the gene, protein and functional levels, leads to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction. These patients also exhibit deficits in auditory sensory processing that manifests as impaired mismatch negativity (MMN), which is an auditory evoked potential (AEP) component related to NMDA receptor function. N-acetyl-cysteine (NAC), a glutathione precursor, was administered to patients to determine whether increased levels of brain glutathione would improve MMN and by extension NMDA function. A randomized, double-blind, cross-over protocol was conducted, entailing the administration of NAC (2g/day) for 60 days and then placebo for another 60 days (or vice versa). 128-channel AEPs were recorded during a frequency oddball discrimination task at protocol onset, at the point of cross-over, and at the end of the study. At the onset of the protocol, the MMN of patients was significantly impaired compared to sex- and age- matched healthy controls (p=0.003), without any evidence of concomitant P300 component deficits. Treatment with NAC significantly improved MMN generation compared with placebo (p=0.025) without any measurable effects on the P300 component. MMN improvement was observed in the absence of robust changes in assessments of clinical severity, though the latter was observed in a larger and more prolonged clinical study. This pattern suggests that MMN enhancement may precede changes to indices of clinical severity, highlighting the possible utility AEPs as a biomarker of treatment efficacy. The improvement of this functional marker may indicate an important pathway towards new therapeutic strategies that target glutathione dysregulation in schizophrenia.