The POU domain: a large conserved region in

R A Sturm, G Das, and W Herr Cold Spring Harbor Laboratory, New York 11724.

SummaryRisk of cutaneous malignant melanoma (CMM) is increased in sun-exposed whites, particularly those with a pale complexion. This study was designed to investigate the relationship of the melanocortin-1 receptor (MC1R) genotype to CMM risk, controlled for pigmentation phenotype. We report the occurrence of five common MC1R variants in an Australian population-based sample of 460 individuals with familial and sporadic CMM and 399 control individuals—and their relationship to such other risk factors as skin, hair, and eye color; freckling; and nevus count. There was a strong relationship between MC1R variants and hair color and skin type. Moreover, MC1R variants were found in 72% of the individuals with CMM, whereas only 56% of the control individuals carried at least one variant (P<.001), a finding independent of strength of family history of melanoma. Three active alleles (Arg151Cys, Arg160Trp, and Asp294His), previously associated with red hair, doubled CMM risk for each additional allele carried (odds ratio 2.0; 95% confidence interval 1.6–2.6). No such independent association could be demonstrated with the Val60Leu and Asp84Glu variants. Among pale-skinned individuals alone, this association between CMM and MC1R variants was absent, but it persisted among those reporting a medium or olive/dark complexion. We conclude that the effect that MC1R variant alleles have on CMM is partly mediated via determination of pigmentation phenotype and that these alleles may also negate the protection normally afforded by darker skin coloring in some members of this white population. Risk of cutaneous malignant melanoma (CMM) is increased in sun-exposed whites, particularly those with a pale complexion. This study was designed to investigate the relationship of the melanocortin-1 receptor (MC1R) genotype to CMM risk, controlled for pigmentation phenotype. We report the occurrence of five common MC1R variants in an Australian population-based sample of 460 individuals with familial and sporadic CMM and 399 control individuals—and their relationship to such other risk factors as skin, hair, and eye color; freckling; and nevus count. There was a strong relationship between MC1R variants and hair color and skin type. Moreover, MC1R variants were found in 72% of the individuals with CMM, whereas only 56% of the control individuals carried at least one variant (P<.001), a finding independent of strength of family history of melanoma. Three active alleles (Arg151Cys, Arg160Trp, and Asp294His), previously associated with red hair, doubled CMM risk for each additional allele carried (odds ratio 2.0; 95% confidence interval 1.6–2.6). No such independent association could be demonstrated with the Val60Leu and Asp84Glu variants. Among pale-skinned individuals alone, this association between CMM and MC1R variants was absent, but it persisted among those reporting a medium or olive/dark complexion. We conclude that the effect that MC1R variant alleles have on CMM is partly mediated via determination of pigmentation phenotype and that these alleles may also negate the protection normally afforded by darker skin coloring in some members of this white population.

We have previously demonstrated that haplotypes of three single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the first intron of the OCA2 gene are extremely strongly associated with variation in human eye color. In the present work, we describe additional fine association mapping of eye color SNPs in the intergenic region upstream of OCA2 and within the neighboring HERC2 (hect domain and RLD2) gene. We screened an additional 92 SNPs in 300-3000 European individuals and found that a single SNP in intron 86 of HERC2, rs12913832, predicted eye color significantly better (ordinal logistic regression R(2) = 0.68, association LOD = 444) than our previous best OCA2 haplotype. Comparison of sequence alignments of multiple species showed that this SNP lies in the center of a short highly conserved sequence and that the blue-eye-associated allele (frequency 78%) breaks up this conserved sequence, part of which forms a consensus binding site for the helicase-like transcription factor (HLTF). We were also able to demonstrate the OCA2 R419Q, rs1800407, coding SNP acts as a penetrance modifier of this new HERC2 SNP for eye color, and somewhat independently, of melanoma risk. We conclude that the conserved region around rs12913832 represents a regulatory region controlling constitutive expression of OCA2 and that the C allele at rs12913832 leads to decreased expression of OCA2, particularly within iris melanocytes, which we postulate to be the ultimate cause of blue eye color.

A complete pre-agricultural European human genome from a ∼7,000-year-old Mesolithic skeleton suggests the existence of a common genomic signature across western and central Eurasia from the Upper Paleolithic to the Mesolithic, and ancestral alleles in several skin pigmentation genes suggest that the light skin of modern Europeans was not yet ubiquitous in Mesolithic times. The emergence of agriculture is thought to have caused many of the evolutionary changes in human physiology evident in the fossil record. Precisely which changes it is hard to say in the absence of a baseline — a record of human physiology just before the advent of farming. We may now have that in the form of a genome of a Mesolithic hunter-gatherer from Spain, described by Carles Lalueza-Fox and colleagues this week. The genes of this male, who lived around 7,000 years ago, had more in common with ancient genomes from Siberia than with other Europeans, suggesting a wide if thinly spread genetic continuity across Eurasia. He would have been lactose intolerant and less able to digest starchy foods than Neolithic farming people, suggesting that these changes came in with agriculture. He would also have had the unusual combination of dark skin and blue eyes, suggesting that in Mesolithic times, the transition to a lighter, more modern European skin tone was incomplete and that changes in eye colour came first. Ancient genomic sequences have started to reveal the origin and the demographic impact of farmers from the Neolithic period spreading into Europe1,2,3. The adoption of farming, stock breeding and sedentary societies during the Neolithic may have resulted in adaptive changes in genes associated with immunity and diet4. However, the limited data available from earlier hunter-gatherers preclude an understanding of the selective processes associated with this crucial transition to agriculture in recent human evolution. Here we sequence an approximately 7,000-year-old Mesolithic skeleton discovered at the La Braña-Arintero site in León, Spain, to retrieve a complete pre-agricultural European human genome. Analysis of this genome in the context of other ancient samples suggests the existence of a common ancient genomic signature across western and central Eurasia from the Upper Paleolithic to the Mesolithic. The La Braña individual carries ancestral alleles in several skin pigmentation genes, suggesting that the light skin of modern Europeans was not yet ubiquitous in Mesolithic times. Moreover, we provide evidence that a significant number of derived, putatively adaptive variants associated with pathogen resistance in modern Europeans were already present in this hunter-gatherer.

Abstract Cutaneous melanoma remains the most lethal skin cancer, and ranks third among all malignancies in terms of years of life lost. Despite the advent of immune checkpoint and targeted therapies, only roughly half of patients with advanced melanoma achieves a durable remission. SIRT5 is a member of the sirtuin family of protein deacylases that regulate metabolism and other biological processes. Germline Sirt5 deficiency is associated with mild phenotypes in mice. Here we show that SIRT5 is required for proliferation and survival across all cutaneous melanoma genotypes tested, as well as uveal melanoma, a genetically distinct melanoma subtype that arises in the eye and is incurable once metastatic. Likewise, SIRT5 is required for efficient tumor formation by melanoma xenografts and in an autochthonous mouse Braf;Pten -driven melanoma model. Via metabolite and transcriptomic analyses, we find that SIRT5 is required to maintain histone acetylation and methylation levels in melanoma cells, thereby promoting proper gene expression. SIRT5-dependent genes notably include MITF , a key lineage-specific survival oncogene in melanoma, and the c-MYC proto-oncogene. SIRT5 may represent a novel, druggable genotype-independent addiction in melanoma.

The total number of acquired melanocytic nevi on the skin is strongly correlated with melanoma risk. Here we report a meta-analysis of 11 nevus GWAS from Australia, Netherlands, United Kingdom, and United States, comprising a total of 52,506 phenotyped individuals. We confirm known loci including MTAP, PLA2G6, and IRF4, and detect novel SNPs at a genome-wide level of significance in KITLG, DOCK8, and a broad region of 9q32. In a bivariate analysis combining the nevus results with those from a recent melanoma GWAS meta-analysis (12,874 cases, 23,203 controls), SNPs near GPRC5A, CYP1B1, PPARGC1B, HDAC4, FAM208B and SYNE2 reached global significance, and other loci, including MIR146A and OBFC1, reached a suggestive level of significance. Overall, we conclude that most nevus genes affect melanoma risk (KITLG an exception), while many melanoma risk loci do not alter nevus count. For example, variants in TERC and OBFC1 affect both traits, but other telomere length maintenance genes seem to affect melanoma risk only. Our findings implicate multiple pathways in nevogenesis via genes we can show to be expressed under control of the MITF melanocytic cell lineage regulator.

Melanoma is the deadliest skin cancer, with a stark difference in survival when detected early (5 year survival rate ∼99% stage I vs. ∼26% stage IV) ( Cancer Australia, Cancer Australia. Relative survival by stage at diagnosis (melanoma) 2019. https://ncci.canceraustralia.gov.au/outcomes/relative-survival-rate/relative-survival-stage-diagnosis-melanoma (accessed September 27, 2023). Google Scholar ). While there are well-established risk factors and widely used tools for melanoma risk identification, some risk factors are overlooked. Therefore, further research into melanoma risk factors is vital to better define high risk for melanoma and identify those at high risk. One potential risk factor is a probable correlation between the number of pigmented iris freckles and their risk of developing cutaneous melanoma ( Laino et al., 2018 Laino A.M. Berry E.G. Jagirdar K. Lee K.J. Duffy D.L. Soyer H.P. et al. Iris pigmented lesions as a marker of cutaneous melanoma risk: an Australian case–control study. Br J Dermatol. 2018; 178: 1119-1127https://doi.org/10.1111/bjd.16323 Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar ). However, manual iris freckle counts are subjective, resource-intensive and requires skilled personnel (Figure 1). To address this drawback, we utilize an object detection deep neural network Slim-YOLO ( Naranpanawa et al., 2021 Naranpanawa D.N.U. Gu Y. Chandra S.S. Betz-Stablein B. Sturm R.A. Soyer H.P. et al. Slim-YOLO: A Simplified Object Detection Model for the Detection of Pigmented Iris Freckles as a Potential Biomarker for Cutaneous Melanoma. DICTA 2021 - 2021. Int. Conf. Digit. Image Comput. Tech. Appl. 2021; (Institute of Electrical and Electronics Engineers Inc.)https://doi.org/10.1109/DICTA52665.2021.9647150 Crossref Scopus (2) Google Scholar ) to automatically detect these pigmented iris freckles. Here, we aimed to validate the Slim-YOLO performance against expert manual annotators, and to observe the topographic distribution of iris freckle locations.