The antimalarial drug DSM265 displays activity against blood and liver stages of Plasmodium falciparum and has a long predicted half-life in humans.

AimsThe level of inhibition of the human Ether-à-go-go-related gene (hERG) channel is one of the earliest preclinical markers used to predict the risk of a compound causing Torsade-de-Pointes (TdP) arrhythmias. While avoiding the use of drugs with maximum therapeutic concentrations within 30-fold of their hERG inhibitory concentration 50% (IC50) values has been suggested, there are drugs that are exceptions to this rule: hERG inhibitors that do not cause TdP, and drugs that can cause TdP but are not strong hERG inhibitors. In this study, we investigate whether a simulated evaluation of multi-channel effects could be used to improve this early prediction of TdP risk.

Human-induced pluripotent stem cell cardiomyocytes (hiPSC-CMs) are a potential source to develop assays for predictive electrophysiological safety screening. Published studies show that the relevant physiology and pharmacology exist but does not show the translation between stem cell cardiomyocyte assays and other preclinical safety screening assays, which is crucial for drug discovery and safety scientists and the regulators. Our studies are the first to show the pharmacology of ion channel blockade and compare them with existing functional cardiac electrophysiology studies. Ten compounds (a mixture of pure hERG [E-4031 and Cisapride], hERG and sodium [Flecainide, Mexiletine, Quinidine, and Terfenadine], calcium channel blockers [Nifedipine and Verapamil], and two proprietary compounds [GSK A and B]) were tested, and results from hiPSC-CMs studied on multielectrode arrays (MEA) were compared with other preclincial models and clinical drug concentrations and effects using integrated risk assessment plots. All ion channel blockers produced (1) functional effects on repolarization and depolarization around the IC25 and IC50 values and (2) excessive blockade of hERG and/or blockade of sodium current precipitated arrhythmias. Our MEA data show that hiPSC-CMs demonstrate relevant pharmacology and show excellent correlations to current functional cardiac electrophysiological studies. Based on these results, MEA assays using iPSC-CMs offer a reliable, cost effective, and surrogate to preclinical in vitro testing, in addition to the 3Rs (refine, reduce, and replace animals in research) benefit.

Understanding the roles of ion currents is crucial to predict the action of pharmaceuticals and mutations in different scenarios, and thereby to guide clinical interventions in the heart, brain and other electrophysiological systems. Our ability to predict how ion currents contribute to cellular electrophysiology is in turn critically dependent on our characterisation of ion channel kinetics - the voltage-dependent rates of transition between open, closed and inactivated channel states. We present a new method for rapidly exploring and characterising ion channel kinetics, applying it to the hERG potassium channel as an example, with the aim of generating a quantitatively predictive representation of the ion current. We fit a mathematical model to currents evoked by a novel 8 second sinusoidal voltage clamp in CHO cells over-expressing hERG1a. The model is then used to predict over 5 minutes of recordings in the same cell in response to further protocols: a series of traditional square step voltage clamps, and also a novel voltage clamp comprised of a collection of physiologically-relevant action potentials. We demonstrate that we can make predictive cell-specific models that outperform the use of averaged data from a number of different cells, and thereby examine which changes in gating are responsible for cell-cell variability in current kinetics. Our technique allows rapid collection of consistent and high quality data, from single cells, and produces more predictive mathematical ion channel models than traditional approaches.