Recent studies indicate an increased frequency of mutations in the gene encoding glucocerebrosidase (GBA), a deficiency of which causes Gaucher's disease, among patients with Parkinson's disease. We aimed to ascertain the frequency of GBA mutations in an ethnically diverse group of patients with Parkinson's disease.Sixteen centers participated in our international, collaborative study: five from the Americas, six from Europe, two from Israel, and three from Asia. Each center genotyped a standard DNA panel to permit comparison of the genotyping results across centers. Genotypes and phenotypic data from a total of 5691 patients with Parkinson's disease (780 Ashkenazi Jews) and 4898 controls (387 Ashkenazi Jews) were analyzed, with multivariate logistic-regression models and the Mantel-Haenszel procedure used to estimate odds ratios across centers.All 16 centers could detect two GBA mutations, L444P and N370S. Among Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 15% of patients and 3% of controls, and among non-Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 3% of patients and less than 1% of controls. GBA was fully sequenced for 1883 non-Ashkenazi Jewish patients, and mutations were identified in 7%, showing that limited mutation screening can miss half the mutant alleles. The odds ratio for any GBA mutation in patients versus controls was 5.43 across centers. As compared with patients who did not carry a GBA mutation, those with a GBA mutation presented earlier with the disease, were more likely to have affected relatives, and were more likely to have atypical clinical manifestations.Data collected from 16 centers demonstrate that there is a strong association between GBA mutations and Parkinson's disease.

Haydeh Payami and colleagues report results of a genome-wide association study for Parkinson's disease. They identify common variants in the HLA region associated with the late-onset sporadic form of the disease and replicate published associations with SNCA, MAPT and GAK. Parkinson's disease is a common disorder that leads to motor and cognitive disability. We performed a genome-wide association study of 2,000 individuals with Parkinson's disease (cases) and 1,986 unaffected controls from the NeuroGenetics Research Consortium (NGRC)1,2,3,4,5. We confirmed associations with SNCA2,6,7,8 and MAPT3,7,8,9, replicated an association with GAK9 (using data from the NGRC and a previous study9, P = 3.2 × 10−9) and detected a new association with the HLA region (using data from the NGRC only, P = 2.9 × 10−8), which replicated in two datasets (meta-analysis P = 1.9 × 10−10). The HLA association was uniform across all genetic and environmental risk strata and was strong in sporadic (P = 5.5 × 10−10) and late-onset (P = 2.4 × 10−8) disease. The association peak we found was at rs3129882, a noncoding variant in HLA-DRA. Two studies have previously suggested that rs3129882 influences expression of HLA-DR and HLA-DQ10,11. The brains of individuals with Parkinson's disease show upregulation of DR antigens and the presence of DR-positive reactive microglia12, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce Parkinson's disease risk4,13. The genetic association with HLA supports the involvement of the immune system in Parkinson's disease and offers new targets for drug development.