Hiroshi Seno and colleagues report that Dclk1 selectively marks intestinal tumor stem cells. They further show that specific ablation of these cells in a mouse tumor model results in a pronounced regression of polyps without apparent damage to normal intestinal tissue. There is great interest in tumor stem cells (TSCs) as potential therapeutic targets; however, cancer therapies targeting TSCs are limited. A drawback is that TSC markers are often shared by normal stem cells (NSCs)1,2,3,4; thus, therapies that target these markers may cause severe injury to normal tissues. To identify a potential TSC-specific marker, we focused on doublecortin-like kinase 1 (Dclk1). Dclk1 was reported as a candidate NSC marker in the gut5,6, but recent reports have implicated it as a marker of differentiated cells (for example, Tuft cells)7,8. Using lineage-tracing experiments, we show here that Dclk1 does not mark NSCs in the intestine but instead marks TSCs that continuously produce tumor progeny in the polyps of ApcMin/+ mice. Specific ablation of Dclk1-positive TSCs resulted in a marked regression of polyps without apparent damage to the normal intestine. Our data suggest the potential for developing a therapy for colorectal cancer based on targeting Dclk1-positive TSCs.

The early mechanisms of spontaneous tumor initiation that precede malignancy are largely unknown. We show that reduced aPKC levels correlate with stem cell loss and the induction of revival and metaplastic programs in serrated- and conventional-initiated premalignant lesions, which is perpetuated in colorectal cancers (CRCs). Acute inactivation of PKCλ/ι in vivo and in mouse organoids is sufficient to stimulate JNK in non-transformed intestinal epithelial cells (IECs), which promotes cell death and the rapid loss of the intestinal stem cells (ISCs), including those that are LGR5+. This is followed by the accumulation of revival stem cells (RSCs) at the bottom of the crypt and fetal-metaplastic cells (FMCs) at the top, creating two spatiotemporally distinct cell populations that depend on JNK-induced AP-1 and YAP. These cell lineage changes are maintained during cancer initiation and progression and determine the aggressive phenotype of human CRC, irrespective of their serrated or conventional origin.

Abstract Fatty acids are known to have significant effects on the properties of cancer cells. Therefore, these compounds have been incorporated into therapeutic strategies. However, few studies have examined the effects of individual fatty acids and their interactions in depth. This study analyzed the effects of various fatty acids on cancer cells and revealed that stearic acid, an abundant saturated fatty acid, had a stronger inhibitory effect on cell growth than did palmitic acid, which is also an abundant saturated fatty acid, by inducing DNA damage and apoptosis through the unfolded protein response (UPR) pathway. Intriguingly, the negative effects of stearate were reduced by the presence of oleate, a different type of abundant fatty acid. We combined a stearate-rich diet with the inhibition of stearoyl-CoA desaturase-1 to explore the impact of diet on tumor growth. This intervention significantly reduced tumor growth in both ovarian cancer models and patient-derived xenografts (PDXs), including those with chemotherapy resistance, notably by increasing stearate levels while reducing oleate levels within the tumors. Conversely, the negative effects of a stearate-rich diet were mitigated by an oleate-rich diet. This study revealed that dietary stearate can directly inhibit tumor growth through mechanisms involving DNA damage and apoptosis mediated by the UPR pathway. These results suggest that dietary interventions, which increase stearic acid levels while decreasing oleic acid levels, may be promising therapeutic strategies for cancer treatment. These results could lead to the development of new cancer treatment strategies.

Abstract Background Although health insurance claims data can address questions that clinical trials cannot answer, the uncertainty of disease names and the absence of stage information hinder their use in gastric cancer (GC) research. This study aimed to develop and validate a claims-based algorithm to identify and determine the progression phases of incident GC cases in Japan. Methods The gold standard for validation in this retrospective observational study was medical records of patients with incident GC who underwent specific treatments, defined by the claim codes associated with GC treatment. The algorithm was developed and refined using a cohort from two large tertiary care medical centers (April–September 2017 and April–September 2019) and subsequently validated using two independent cohorts: one from different periods (October 2017–March 2019 and October 2019–March 2021) and the other from a different institution (a community hospital). The algorithm identified incident cases based on a combination of the International Classification of Diseases, 10th Revision diagnosis codes for GC (C160-169), and claim codes for specific treatments, classifying them into endoscopic, surgical, and palliative groups. Positive predictive value (PPV), sensitivity of incident case identification, and diagnostic accuracy of progression phase determination were evaluated. Results The developed algorithm achieved PPVs of 90.0% (1119/1244) and 95.9% (94/98), sensitivities of 98.0% (1119/1142) and 98.9% (94/95) for incident case identification, with diagnostic accuracies of 94.1% (1053/1119) and 93.6% (88/94) for progression phase determination in the two validation cohorts, respectively. Conclusions This validated claims-based algorithm could advance real-world GC research and assist in decision-making regarding GC treatment.