The retention of episodic-like memory is enhanced, in humans and animals, when something novel happens shortly before or after encoding. Using an everyday memory task in mice, we sought the neurons mediating this dopamine-dependent novelty effect, previously thought to originate exclusively from the tyrosine-hydroxylase-expressing (TH+) neurons in the ventral tegmental area. Here we report that neuronal firing in the locus coeruleus is especially sensitive to environmental novelty, locus coeruleus TH+ neurons project more profusely than ventral tegmental area TH+ neurons to the hippocampus, optogenetic activation of locus coeruleus TH+ neurons mimics the novelty effect, and this novelty-associated memory enhancement is unaffected by ventral tegmental area inactivation. Surprisingly, two effects of locus coeruleus TH+ photoactivation are sensitive to hippocampal D1/D5 receptor blockade and resistant to adrenoceptor blockade: memory enhancement and long-lasting potentiation of synaptic transmission in CA1 ex vivo. Thus, locus coeruleus TH+ neurons can mediate post-encoding memory enhancement in a manner consistent with possible co-release of dopamine in the hippocampus. Projections from the locus coeruleus, an area typically defined by noradrenergic signalling, to the hippocampus drive novelty-based memory enhancement through possible co-release of dopamine. Memory retention can be enhanced when something novel or categorically relevant occurs shortly before or after the time of memory encoding, as in 'flashbulb memory'. Dopamine-based mechanisms originating in the ventral tegmental area have been implicated in the phenomenon. These authors suggest that projections from the locus coeruleus—typically defined by noradrenergic signalling—to the hippocampus drive this novelty-based memory enhancement through the possible local release of dopamine.

New hippocampal-dependent learning is in parallel consolidated with existing memories in the neocortex.

Elucidation of molecular mechanisms that regulate synapse formation is required for the understanding of neural wiring, higher brain functions, and mental disorders. Despite the wealth of in vitro information, fundamental questions about how glutamatergic synapses are formed in the mammalian brain remain unanswered. Glutamate receptor (GluR) delta2 is essential for cerebellar synapse formation in vivo. Here, we show that the N-terminal domain (NTD) of GluRdelta2 interacts with presynaptic neurexins (NRXNs) through cerebellin 1 precursor protein (Cbln1). The synaptogenic activity of GluRdelta2 is abolished in cerebellar primary cultures from Cbln1 knockout mice and is restored by recombinant Cbln1. Knockdown of NRXNs in cerebellar granule cells also hinders the synaptogenic activity of GluRdelta2. Both the NTD of GluRdelta2 and the extracellular domain of NRXN1beta suppressed the synaptogenic activity of Cbln1 in cerebellar primary cultures and in vivo. These results suggest that GluRdelta2 mediates cerebellar synapse formation by interacting with presynaptic NRXNs through Cbln1.

Abstract Dopamine (DA) and norepinephrine (NE) are pivotal neuromodulators that regulate a broad range of brain functions, often in concert. Despite their physiological importance, untangling the relationship between DA and NE in finely controlling output functions is currently challenging, primarily due to a lack of techniques to visualize spatiotemporal dynamics with sufficiently high selectivity. Although genetically encoded fluorescent biosensors have been developed to detect DA, their poor selectivity prevents distinguishing DA from NE. Here, we report the development of a red fluorescent genetically encoded GPCR (G protein-coupled receptor)-activation reporter for DA termed ‘R-GenGAR-DA’. More specifically, a circular permutated red fluorescent protein (cpmApple) was inserted into the third intracellular loop of human DA receptor D1 (DRD1) followed by the screening of mutants within the linkers between DRD1 and cpmApple. We developed two variants: R-GenGAR-DA1.1, which brightened following DA stimulation, and R-GenGAR-DA1.2, which dimmed. R-GenGAR-DA1.2 demonstrated reasonable dynamic range (ΔF/F 0 = –50%) and DA affinity (EC 50 = 0.7 µM) as well as the highest selectivity for DA over NE (143-fold) amongst available DA biosensors. Due to its high selectivity, R-GenGAR-DA1.2 allowed dual-color fluorescence live imaging for monitoring DA and NE, combined with the existing green-NE biosensor GRABNE1m, which has high selectivity for NE over DA (>350-fold) in HeLa cells and hippocampal neurons grown from primary culture. By enabling precise measurement of DA, as well as simultaneous visualization of DA and NE, the red-DA biosensor R-GenGAR-DA1.2 is promising in advancing our understanding of the interplay between DA and NE in organizing key brain functions. Significance Statement The neuromodulators dopamine and norepinephrine modulate a broad range of brain functions, often in concert. One current challenge is to measure dopamine and norepinephrine dynamics simultaneously with high spatial and temporal resolution. We therefore developed a red-dopamine biosensor that has 143-fold higher selectivity for dopamine over norepinephrine. Taking advantage of its high selectivity for dopamine over norepinephrine, this red-dopamine biosensor allowed dual-color fluorescence live imaging for monitoring dopamine and norepinephrine in both HeLa cells and hippocampal neurons in vitro combined with the existing green-norepinephrine biosensor that has 350-fold selectivity for norepinephrine over dopamine. Thus, this approach can provide new opportunities to advance our understanding of high spatial and temporal dynamics of dopamine and norepinephrine in normal and abnormal brain functions.

Interleukin (IL) -33 has been identified as a member of the IL-1 family. Members of the IL-1 family have been reported to be involved in the regulation of energy homeostasis and glucose metabolism. Homozygous transgenic mutant mice of FLP14 line, that we previously generated, unexpectedly developed mature-onset obesity and diabetes. Through genetic investigations, we found that insertion of the transgenes had resulted in complete deletion of the Il33 gene. These obese male homozygous mutant mice exhibited hyperphagia with hyperleptinemia and insulin resistance caused by increased hepatic gluconeogenesis and decreased glucose uptake in skeletal muscle. As a result of examining preobese male homozygous mutant mice to investigate with the exclusion of the effect of obesity, hyperphagia with hyperleptinemina and insulin resistance caused by decreased glucose uptake in skeletal muscle were already observed, but the increased hepatic glucose production was not. To investigate whether the insulin resistance was caused by deletion of the Il33 gene, we treated these preobese homozygous mutant mice with recombinant IL-33 protein and noted a significant improvement in insulin resistance. Thus, insulin resistance in these homozygous mutant mice was caused, at least in part, by IL-33 deficiency, suggesting a favorable role of IL-33 for glucose metabolism in the skeletal muscle.

The GluD1 gene is associated with susceptibility for schizophrenia, autism, depression, and bipolar disorder. However, the function of GluD1 and how it is involved in these conditions remain elusive. In this study, we generated a GluD1-knockout (GluD1-KO) mouse line with a pure C57BL/6N genetic background and performed several behavioral analyses. Compared to a control group, GluD1-KO mice showed no significant anxiety-related behavioral differences, evaluated using behavior in an open field, elevated plus maze, a light-dark transition test, the resident-intruder test of aggression and sensorimotor gating evaluated by the prepulse inhibition test. However, GluD1-KO mice showed (1) hyper locomotor activity in the open field, (2) decreased sociability and social novelty preference in the three-chambered social interaction test, (3) impaired memory in contextual, but not cued fear conditioning tests, and (4) enhanced depressive-like behavior in a forced swim test. Pharmacological studies revealed that enhanced depressive-like behavior in GluD1-KO mice was restored by the serotonin reuptake inhibitors imipramine and fluoxetine, but not the norepinephrine transporter inhibitor desipramine. In addition, biochemical analysis revealed no significant difference in protein expression levels, such as other glutamate receptors in the synaptosome and postsynaptic densities prepared from the frontal cortex and the hippocampus. These results suggest that GluD1 plays critical roles in fear memory, sociability, and depressive-like behavior.

Introduction : Exercise benefits the hippocampus and promotes learning and memory.We have focused on light exercise (LEX) and have revealed that this accessible form of exercise can effectively increase hippocampal activity and enhance memory performance.However, the neural mechanism underlying this benefit remains largely undetermined.Our recent findings demonstrate that LEX can stimulate noradrenaline-producing neurons in the locus coeruleus (LC) and dopamineproducing neurons in the ventral tegmental area (VTA), and increase noradrenaline and dopamine release in the hippocampus.This raises the hypothesis that dopaminergic and/or noradrenergic pathways to the hippocampus mediate the LEXinduced memory enhancement. Methods :We employed a rat treadmill exercise model combined with a spatial memory test (the object location task).We used antagonists for the D1/D5 dopamine receptor (D1R) and the β-adrenergic receptor (βAR) to suppress dopaminergic and noradrenergic hippocampal activation and applied the novel neuroscientific approach DREADD to selectively activate or inhibit neurons at the LC or the VTA.Retrograde tracing was conducted to identify the hippocampus-projecting neurons at the LC and VTA and evaluate their activation during LEX.Hippocampal dopamine and noradrenaline levels were measured using HPLC-ECD.Results : Acute LEX after a learning session enhanced memory retention over 24 hours in a hippocampal D1R-dependent but βAR-independent manner.Retrograde tracing analyses showed that LEX activated hippocampus-projecting neurons at the LC, but not the VTA.Surprisingly, we revealed that DREADD-mediated activation of noradrenergic neurons in the LC increased dopamine release in the hippocampus and mimicked LEX-enhanced memory retention via the hippocampal D1R.Conversely, DREADD-mediated inhibition of the LC neurons diminished LEX-enhanced memory. Conclusions :Our findings unveil a pivotal role for the non-canonical dopaminergic pathway from the noradrenergic LC neurons to the hippocampus in LEX-induced memory consolidation.This research illuminates the neural mechanisms of light-exercise-enhanced memory and opens avenues for LEX-based accessible memory-enhancing strategies.