MX
Mo Xu
Author with expertise in Natural Killer Cells in Immunity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(50% Open Access)
Cited by:
1,979
h-index:
15
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

H3K36 Methylation Antagonizes PRC2-mediated H3K27 Methylation

Yuan Wen et al.Jan 15, 2011
H3K27 methylation mediated by the histone methyltransferase complex PRC2 is critical for transcriptional regulation, Polycomb silencing, Drosophila segmentation, mammalian X chromosome inactivation, and cancer. PRC2-mediated H3K27 methylation can spread along the chromatin and propagate the repressive chromatin environment; thus, chromatin components that antagonize the activity of PRC2 are important for restraining Polycomb silencing. Here we report that in HeLa cells, H3 histones unmethylated at Lys-36 are mostly methylated at Lys-27, with the exception of newly synthesized H3. In addition, K27me3 rarely co-exists with K36me2 or K36me3 on the same histone H3 polypeptide. Moreover, PRC2 activity is greatly inhibited on nucleosomal substrates with preinstalled H3K36 methylation. These findings collectively identify H3K36 methylation as a chromatin component that restricts the PRC2-mediated spread of H3K27 methylation. Finally, we provide evidence that the controversial histone lysine methyltransferase Ash1, a known Trithorax group protein that antagonizes Polycomb silencing in vivo, is an H3K36-specific dimethylase, not an H3K4 methylase, further supporting the role of H3K36 methylation in antagonizing PRC2-mediated H3K27 methylation.
0
Citation493
0
Save
0

Focused specificity of intestinal TH17 cells towards commensal bacterial antigens

Yi Yang et al.Apr 11, 2014
Segmented filamentous bacteria drive the acquisition of the TH17 phenotype in an antigen-specific manner; these findings begin to elucidate how gut-induced TH17 cells can contribute to distal organ-specific autoimmune disease. Colonization of the small intestine by microbes such as segmented filamentous bacteria is known to enhance the induction of T-helper-17 (TH17) cells, which are important factors in both mucosal defence and in autoimmune disease pathogenesis. Here Dan Littman and colleagues demonstrate that the vast majority of TH17 cells in mice colonized with segmented filamentous bacteria are directed at antigens encoded by these bacteria, and identify specific bacterial epitopes that are recognized by TH17 T-cell receptors. This work provides insights into how microbiota communicate with the host immune system, and suggests possible routes for developing novel mucosal vaccines. T-helper-17 (TH17) cells have critical roles in mucosal defence and in autoimmune disease pathogenesis1,2,3. They are most abundant in the small intestine lamina propria, where their presence requires colonization of mice with microbiota4,5,6,7. Segmented filamentous bacteria (SFB) are sufficient to induce TH17 cells and to promote TH17-dependent autoimmune disease in animal models8,9,10,11,12,13,14. However, the specificity of TH17 cells, the mechanism of their induction by distinct bacteria, and the means by which they foster tissue-specific inflammation remain unknown. Here we show that the T-cell antigen receptor (TCR) repertoire of intestinal TH17 cells in SFB-colonized mice has minimal overlap with that of other intestinal CD4+ T cells and that most TH17 cells, but not other T cells, recognize antigens encoded by SFB. T cells with antigen receptors specific for SFB-encoded peptides differentiated into RORγt-expressing TH17 cells, even if SFB-colonized mice also harboured a strong TH1 cell inducer, Listeria monocytogenes, in their intestine. The match of T-cell effector function with antigen specificity is thus determined by the type of bacteria that produce the antigen. These findings have significant implications for understanding how commensal microbiota contribute to organ-specific autoimmunity and for developing novel mucosal vaccines.
0
Citation463
0
Save
1

Microbiota-instructed regulatory T cell differentiation is mediated by a distinct RORγt+ antigen presenting cell subset

Ranit Kedmi et al.Nov 20, 2021
Abstract The mutualistic relationship of gut-resident microbiota and cells of the host immune system promotes homeostasis that ensures maintenance of the microbial community and of a poised, but largely non-aggressive, immune cell compartment 1, 2 . Consequences of disturbing this balance, by environmental or genetic factors, include proximal inflammatory conditions, like Crohn’s disease, and systemic illnesses, both metabolic and autoimmune. One of the means by which this equilibrium is achieved is through induction of both effector and suppressor or regulatory arms of the adaptive immune system. In mice, Helicobacter species induce regulatory (iTreg) and follicular helper (Tfh) T cells in the colon-draining mesenteric lymph nodes under homeostatic conditions, but can instead induce inflammatory Th17 cells when iTreg cells are compromised 3, 4 . How Helicobacter hepaticus and other gut bacteria direct T cells to adopt distinct functions remains poorly understood. Here, we investigated which cells and molecular components are required to convey the microbial instruction for the iTreg differentiation program. We found that antigen presentation by cells expressing ROR γ t, rather than by classical dendritic cells, was both required and sufficient for iTreg induction. These ROR γ t + cells, likely to be type 3 innate lymphoid cells (ILC3) and/or a recently-described population of Aire + cells termed Janus cells 5 , require the MHC class II antigen presentation machinery, the chemokine receptor CCR7, and α v integrin, which activates TGF-β, for iTreg cell differentiation. In the absence of any of these, instead of iTreg cells there was expansion of microbiota-specific pathogenic Th17 cells, which were induced by other antigen presenting cells (APCs) that did not require CCR7. Thus, intestinal commensal microbes and their products target multiple APCs with pre-determined features suited to directing appropriate T cell differentiation programs, rather than a common APC that they endow with appropriate functions. Our results illustrate the ability of microbiota to exploit specialized functions of distinct innate immune system cells, targeting them to achieve the desired composition of equipoised T cells, thus maintaining tolerance.
1
Citation3
0
Save
0

First-in-human, phase I study of CBP-1008, a first-in-class bispecific ligand drug conjugate (Bi-XDC), in patients with advanced solid tumors.

Ning Li et al.Jun 1, 2024
5556 Background: Folate receptor α (FRα) and vanilloid subfamily member 6 of transient receptor potential channels (TRPV6) are potential promising therapeutic targets due to their high expression level in many solid tumors including ovarian cancer. CBP-1008 is a first-in-class bi-specific ligand drug conjugate targeting FRα and TRPV6 carrying monomethyl auristatin E (MMAE) as payload and is administered by intravenous infusion Q2W. Methods: This phase 1 study includes the dose-escalation of Ia and the dose-expansion of Ib. The phase Ia started with accelerated titration (0.015, 0.03mg/kg) and then switched to 3+3 design (0.12, 0.15, 0.17, 0.18, 0.20mg/kg). Phase Ib dose-expansion study includes 4 cohorts, platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), other sub-types of ovarian cancer such as clear cell ovarian cancer (OCCC) and low-grade serous ovarian cancer, metastatic triple negative breast cancer (TNBC) and other solid tumors. The primary objective is to assess the safety and preliminary efficacy. Results: As of December 8, 2023, 240 patients (phase Ia: n=40; phase Ib: n=200) have been enrolled including 136 HGSOC,17 OCCC, 24 TNBC and 63 other tumor types. Majority of adverse events were mild to moderate. Common (≥50%) treatment-related AEs (TRAEs) were neutropenia, WBC decreased, AST increased, pyrexia, ALT increased and nausea. Grade 3/4 TRAEs (≥5%) were neutropenia (49%), WBC decreased (26.8%), AST increased (5.9%), ALT increased (5.9%), anaemia (5.4%). 41 HGSOC patients at dose of 0.15mg/kg with ≤3 prior treatment regimens, regardless of FRα expression levels were evaluable for efficacy assessment. 13 patients achieved partial response (PR) and 29 patients achieved stable disease (SD). The objective response rate (ORR) and the disease control rate (DCR) were 31.7% and 70.7%, respectively. For 19 patients with FRα expression level 0 to 49%, 6 patients achieved PR and ORR was 31.6%. The longest treatment duration exceeds 13 months. Conclusions: The current result showed that CBP-1008 demonstrated manageable safety profile. Promising antitumor activity was observed in ovarian cancer patients at dose of 0.15mg/kg, especially in platinum-resistant HGSOC patients with ≤3 prior treatment regimens. CBP-1008 has the potential to provide a better treatment option for ovarian cancer patients regardless of FRα expression levels. Clinical trial information: NCT04740398 .
0

c-Maf-dependent regulatory T cells mediate immunological tolerance to intestinal microbiota

Min Xu et al.Apr 22, 2017
Both microbial and host genetic factors contribute to the pathogenesis of autoimmune disease1-4. Accumulating evidence suggests that microbial species that potentiate chronic inflammation, as in inflammatory bowel disease (IBD), often also colonize healthy individuals. These microbes, including the Helicobacter species, have the propensity to induce autoreactive T cells and are collectively referred to as pathobionts4-8. However, an understanding of how such T cells are constrained in healthy individuals is lacking. Here we report that host tolerance to a potentially pathogenic bacterium, Helicobacter hepaticus (H. hepaticus), is mediated by induction of RORγt+Foxp3+ regulatory T cells (iTreg) that selectively restrain pro-inflammatory TH17 cells and whose function is dependent on the transcription factor c-Maf. Whereas H. hepaticus colonization of wild-type mice promoted differentiation of RORγt-expressing microbe-specific iTreg in the large intestine, in disease-susceptible IL-10-deficient animals there was instead expansion of colitogenic TH17 cells. Inactivation of c-Maf in the Treg compartment likewise impaired differentiation of bacteria-specific iTreg, resulting in accumulation of H. hepaticus-specific inflammatory TH17 cells and spontaneous colitis. In contrast, RORγt inactivation in Treg only had a minor effect on bacterial-specific Treg-TH17 balance, and did not result in inflammation. Our results suggest that pathobiont-dependent IBD is a consequence of microbiota-reactive T cells that have escaped this c-Maf-dependent mechanism of iTreg-TH17 homeostasis.