1. Ion permeability of the blood‐brain barrier was studied by in situ measurement of transendothelial electrical resistance in anaesthetized rats aged between 17 days gestation and 33 days after birth, and by electron microscopic examination of lanthanum permeability in fetal and neonatal rats aged up to 10 days old. 2. The blood‐brain barrier in 17‐ to 20‐day fetuses had a resistance of 310 omega cm2 but was impermeable to lanthanum, and therefore had properties intermediate between leaky and tight epithelia. 3. From 21 days gestation, the resistance was 1128 omega cm2, indicating a tight blood‐brain barrier and low ion permeability. There was little further change in barrier resistance after birth, and in 28‐ to 33‐day rats, when the brain barrier systems are mature in other ways, vessels had a mean resistance of 1462 omega cm2. 4. In the tight blood‐brain barrier, arterial vessels had a significantly higher resistance than venous vessels, 1490 and 918 omega cm2 respectively. In vessels less than 50 microns diameter and within the normal 60 min experimental period, there was no significant variation in vessel resistance. 5. Hyperosmotic shock caused a rapid decay in resistance (maximal within 5 min), and after disruption of the blood‐brain barrier, vessel resistance was 100‐300 omega cm2 in both arterial and venous vessels, and the effect was reversible. After the application of metabolic poisons (NaCN plus iodoacetate) and low temperature there was a similarly low electrical resistance. 6. It is concluded that the increase in electrical resistance at birth indicates a decrease in paracellular ion permeability at the blood‐brain barrier and is required for effective brain interstitial fluid ion regulation.

Abstract Oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) are responsible for generating oligodendrocytes, the myelinating cells of the CNS. Life-long myelination is promoted by neuronal activity and is essential for neural network plasticity and learning. OPCs are known to contact synapses and it is proposed that neuronal synaptic activity in turn regulates OPC proliferation and differentiation. To examine this in the adult, we performed unilateral injection of the synaptic blocker botulinum neurotoxin A (BoNT/A) into the hippocampus of adult mice. We confirm BoNT/A cleaves SNAP-25 in the CA1 are of the hippocampus, which has been proven to block neurotransmission. Notably, synaptic silencing by BoNT/A significantly decreased OPC density and caused their shrinkage, as determined by immunolabelling for the OPC marker NG2. Inhibition of synaptic activity resulted in an overall decrease in the number of OPC processes, as well as a decrease in their lengths and branching frequency. These data indicate that synaptic activity is important for maintaining adult OPC numbers and cellular integrity, which is relevant to pathological scenarios characterized by decreased synaptic activity.

Summary Brain aging is characterised by a decline in neuronal function and associated cognitive deficits. There is increasing evidence that myelin disruption is an important factor that contributes to the age-related loss of brain plasticity and repair responses. In the brain, myelin is produced by oligodendrocytes, which are generated throughout life by oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). Currently, a leading hypothesis points to aging as a major reason for the ultimate breakdown of remyelination in Multiple Sclerosis (MS). However, an incomplete understanding of the cellular and molecular processes underlying brain aging hinders the development of regenerative strategies. Here, our combined systems biology and neurobiological approach demonstrates that oligodendroglial and myelin genes are amongst the most altered in the aging mouse cortex. This was underscored by the identification of causal links between signaling pathways and their downstream transcriptional networks that define oligodendroglial disruption in aging. The results highlighted that the G-protein coupled receptor GPR17 is central to the disruption of OPC in aging and this was confirmed by genetic fate mapping and cellular analyses. Finally, we used systems biology strategies to identify therapeutic agents that rejuvenate OPC and restore myelination in age-related neuropathological contexts.

Abstract The subventricular zone (SVZ) is the largest neurogenic niche in the adult forebrain. Notably, neural stem cells (NSCs) of the SVZ generate not only neurons, but also oligodendrocytes, the myelin-forming cells of the central nervous system. Transcriptomic studies have provided detailed knowledge of the molecular events that regulate neurogenesis, but little is understood about adult oligodendrogenesis from SVZ-NSCs. To address this, we performed in-depth single-cell transcriptomic analyses to resolve the major differences in neuronal and oligodendroglial lineages derived from the adult SVZ. A hallmark of adult oligodendrogenesis was the stage-specific expression of transcriptional modulators that regulate developmental oligodendrogenesis. Notably, divergence of the oligodendroglial lineage was distinguished by Wnt-Notch and angiogenesis-related signaling, whereas G-protein-coupled receptor signaling pathways were the major signature observed in the neurogenic lineage. Moreover, in-depth gene regulatory network analysis identified key stage-specific master regulators of the oligodendrocyte lineage and revealed new mechanisms by which signaling pathways interact with transcriptional networks to control lineage progression. Our work provides an integrated view of the multi-step differentiation process leading from NSCs to mature oligodendrocytes, by linking environmental signals to known and novel transcriptional mechanisms orchestrating oligodendrogenesis. Main points Distinct adult NSC populations giving rise to either oligodendrocytes or neurons can be identified by the expression of transcription factors. Gene regulatory control of oligodendrogenesis is a major fate-determinant for their generation.

Abstract Myelin disruption is a feature of natural aging and of Alzheimer’s disease (AD). In the CNS, myelin is produced by oligodendrocytes, which are generated throughout life by oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). Here, we examined age-related changes in OPCs in APP/PS1 mice, a model for AD-like pathology, compared with non-transgenic (Tg) age-matched controls. Analysis was performed in the CA1 area of the hippocampus following immunolabelling for NG2 with the nuclear dye Hoescht, to identify OPC and OPC sister cells, a measure of OPC replication, together with Gpr17 and Olig2 for oligodendrocytes and myelin basic protein (MBP) immunostaining as a measure of myelination. The results indicate a decrease in the number of OPCs between 9 and 14 months in natural ageing and this occurred earlier at 9 months in APP/PS1 mice, without further decline at 14 months. The number of OPC sister cells was unaltered in natural aging, but declined significantly at 14-months in APP/PS1 mice. The number of GPR17+ and Olig2+ oligodendrocytes was not altered in APP/PS1, whereas MBP immunostaining increased between 9 and 14 months in natural ageing, but not in APP/PS1 mice. Notably, OPCs displayed marked morphological changes at 14 months in APP/PS1 mice, characterized by an overall shrinkage of OPC process domains and increased process branching, characteristic of reactive pathological changes. The results indicate that OPC and myelin disruption are pathological signs in the APP/PS1 mouse model of AD.