BackgroundGrowing evidence suggests that oxidative damage caused by the β-amyloid peptide in the pathogenesis of Alzheimer’s disease may be hydrogen peroxide mediated. Many polyphenols, the most abundant dietary antioxidants, possess stronger neuroprotection against hydrogen peroxide than antioxidant vitamins.MethodsWe tested whether consumption of fruit and vegetable juices, containing a high concentration of polyphenols, decreases the risk of incident probable Alzheimer’s disease in the Kame Project cohort, a population-based prospective study of 1836 Japanese Americans in King County, Washington, who were dementia-free at baseline (1992-1994) and were followed through 2001.ResultsAfter adjustment for potential confounders, the hazard ratio for probable Alzheimer’s disease was 0.24 (95% confidence interval [CI], 0.09-0.61) comparing subjects who drank juices at least 3 times per week with those who drank less often than once per week with a hazard ratio of 0.84 (95% CI, 0.31-2.29) for those drinking juices 1 to 2 times per week (P for trend < .01). This inverse association tended to be more pronounced among those with an apolipoprotein Eε-4 allele and those who were not physically active. Conversely, no association was observed for dietary intake of vitamins E, C, or β-carotene or tea consumption.ConclusionsFruit and vegetable juices may play an important role in delaying the onset of Alzheimer’s disease, particularly among those who are at high risk for the disease. These results may lead to a new avenue of inquiry in the prevention of Alzheimer’s disease.

The prevention of fall-related injuries in patients with Alzheimer-type dementia (ATD) is hampered by an incomplete understanding of their causes. We studied falls and fractures in 157 ATD patients, including 117 with three-year follow-up. Initially all but one patient could walk; 31% reported falls. During follow-up, 50% either fell or became unable to walk. The fracture rate during follow-up (69/1000/y) was more than three times the age- and sex-adjusted fracture rate in the general population. Features of both ATD and comorbid conditions contributed to the risk of falls and fractures. In particular, patients who experienced toxic reactions to drugs on entry into the study were more likely to report they had fallen prior to entry (odds ratio, 4.9; 95% confidence interval, 1.78 to 13.3), and patients who wandered were more likely to sustain fractures (odds ratio, 3.6; 95% confidence interval, 1.25 to 10.4) during the follow-up period, including hip fractures for which the odds ratio of 6.9 (95% confidence interval, 1.66 to 28.6) was unexpectedly high. Preventive measures may be possible, including controlling wandering, avoiding toxic reactions to drugs, and treating comorbid illnesses.

Context

Dementia is associated with increased rates and often poorer outcomes of hospitalization, including worsening cognitive status. New evidence is needed to determine whether some admissions of persons with dementia might be potentially preventable.

Objective

To determine whether dementia onset is associated with higher rates of or different reasons for hospitalization, particularly for ambulatory care–sensitive conditions (ACSCs), for which proactive outpatient care might prevent the need for a hospital stay.

Design, Setting, and Participants

Retrospective analysis of hospitalizations among 3019 participants in Adult Changes in Thought (ACT), a longitudinal cohort study of adults aged 65 years or older enrolled in an integrated health care system. All participants had no dementia at baseline and those who had a dementia diagnosis during biennial screening contributed nondementia hospitalizations until diagnosis. Automated data were used to identify all hospitalizations of all participants from time of enrollment in ACT until death, disenrollment from the health plan, or end of follow-up, whichever came first. The study period spanned February 1, 1994, to December 31, 2007.

Main Outcome Measures

Hospital admission rates for patients with and without dementia, for all causes, by type of admission, and for ACSCs.

Results

Four hundred ninety-four individuals eventually developed dementia and 427 (86%) of these persons were admitted at least once; 2525 remained free of dementia and 1478 (59%) of those were admitted at least once. The unadjusted all-cause admission rate in the dementia group was 419 admissions per 1000 person-years vs 200 admissions per 1000 person-years in the dementia-free group. After adjustment for age, sex, and other potential confounders, the ratio of admission rates for all-cause admissions was 1.41 (95% confidence interval [CI], 1.23-1.61; P < .001), while for ACSCs, the adjusted ratio of admission rates was 1.78 (95% CI, 1.38-2.31; P < .001). Adjusted admission rates classified by body system were significantly higher in the dementia group for most categories. Adjusted admission rates for all types of ACSCs, including bacterial pneumonia, congestive heart failure, dehydration, duodenal ulcer, and urinary tract infection, were significantly higher among those with dementia.

Conclusion

Among our cohort aged 65 years or older, incident dementia was significantly associated with increased risk of hospitalization, including hospitalization for ACSCs.

Abstract Objective Previously published community‐ or population‐based studies of brain aging and dementia with autopsy were restricted to a single sex, a single ethnic group, Roman Catholic clergy, or focused pathological assessments. Our goal was to determine the independent pathological correlates associated with dementia in a typical US population. Methods We evaluated autopsy data from the Adult Changes in Thought study, an ongoing longitudinal, population‐based study of brain aging and dementia. Analyses were based on data collected from about 3,400 people 65 years or older who were cognitively intact at the time of enrollment in the Group Health Cooperative in King County, Washington. All consecutive autopsies (n = 221; 20% of deaths) from this cohort were evaluated and analyzed by weighted multivariate analysis to account for potential participation bias. Results After adjusting for age, sex, education, and APOE, independent correlates of dementia (relative risk, 95% confidence interval; overall p value) included Braak stage (V/VI vs 0/I/II: 5.89, 1.62–17.60; p < 0.05), number of cerebral microinfarcts in standardized sections (>2 vs none: 4.80, 1.91–10.26; p < 0.001), and neocortical Lewy bodies (any vs none: 5.08, 1.37–18.96; p < 0.05). Estimates of adjusted population attributable risk for these three processes were 45% for Braak stage, 33% for microinfarcts, and 10% for neocortical Lewy bodies. Interpretation Our results underscore the therapeutic imperative for Alzheimer's and Lewy body diseases, and provide evidence to support the immediate use of strategies that target cerebral microinfarcts as a means to partially prevent or delay the onset of dementia. Ann Neurol 2007

Behavioral problems are thought to be pervasive and devastating to patients with dementia of the Alzheimer's type and their families. Despite this, little empirical data are available concerning the nature of such impairments, their rate of occurrence or their relationship to the disease process. This study investigated 127 patients with a primary diagnosis of dementia of the Alzheimer's type. Two methods of behavioral assessment were employed: a standardized dementia rating scale and a checklist of behavioral problems. Results indicated a) the overall number of problems significantly increased with increased cognitive impairment, b) the types of problems reported varied with cognitive severity, and c) behavioral problems were not significantly associated with patient's age, gender, duration, or age at onset of dementia. These findings are discussed as they relate to the phenomenology of dementia of the Alzheimer's type and to suggestions for interventions at different stages of the disease process. Problems found associated with level of impairment such as wandering, agitation, incontinence, and poor personal hygiene are thought to be characteristic of the disease and therefore predictable. Problems found not associated with level of impairment such as hallucinations, irrational suspicions, falls, and restlessness are likely to be idiosyncratic. The former should probably be incorporated into education and intervention programs; the latter addressed as needed on an individual basis.

Background Recent medical, demographic, and social trends might have had an important impact on the cognitive health of older adults. To assess the impact of these multiple trends, we compared the prevalence and 2‐year mortality of cognitive impairment (CI) consistent with dementia in the United States in 1993 to 1995 and 2002 to 2004. Methods We used data from the Health and Retirement Study (HRS), a nationally representative population‐based longitudinal survey of U.S. adults. Individuals aged 70 years or older from the 1993 (N = 7,406) and 2002 (N = 7,104) waves of the HRS were included. CI was determined by using a 35‐point cognitive scale for self‐respondents and assessments of memory and judgment for respondents represented by a proxy. Mortality was ascertained with HRS data verified by the National Death Index. Results In 1993, 12.2% of those aged 70 or older had CI compared with 8.7% in 2002 ( P < .001). CI was associated with a significantly higher risk of 2‐year mortality in both years. The risk of death for those with moderate/severe CI was greater in 2002 compared with 1993 (unadjusted hazard ratio, 4.12 in 2002 vs 3.36 in 1993; P = .08; age‐ and sex‐adjusted hazard ratio, 3.11 in 2002 vs 2.53 in 1993; P = .09). Education was protective against CI, but among those with CI, more education was associated with higher 2‐year mortality. Conclusions These findings support the hypothesis of a compression of cognitive morbidity between 1993 and 2004, with fewer older Americans reaching a threshold of significant CI and a more rapid decline to death among those who did. Societal investment in building and maintaining cognitive reserve through formal education in childhood and continued cognitive stimulation during work and leisure in adulthood might help limit the burden of dementia among the growing number of older adults worldwide.

Objective

To test for an association between the apolipoprotein E (APOE) ϵ4 allele and dementias with synucleinopathy.

Design

Genetic case-control association study.

Setting

Academic research.

Patients

Autopsied subjects were classified into 5 categories: dementia with high-level Alzheimer disease (AD) neuropathologic changes (NCs) but without Lewy body disease (LBD) NCs (AD group; n = 244), dementia with LBDNCs and high-level ADNCs (LBD-AD group; n = 224), dementia with LBDNCs and no or low levels of ADNCs (pure DLB [pDLB] group; n = 91), Parkinson disease dementia (PDD) with no or low levels of ADNCs (n = 81), and control group (n = 269).

Main Outcome Measure

The APOE allele frequencies.

Results

The APOE ϵ4 allele frequency was significantly higher in the AD (38.1%), LBD-AD (40.6%), pDLB (31.9%), and PDD (19.1%) groups compared with the control group (7.2%; overall χ²₄ = 185.25; P = 5.56 × 10⁻³⁹), and it was higher in the pDLB group than the PDD group (P = .01). In an age-adjusted and sex-adjusted dominant model, ϵ4 was strongly associated with AD (odds ratio, 9.9; 95% CI, 6.4-15.3), LBD-AD (odds ratio, 12.6; 95% CI, 8.1-19.8), pDLB (odds ratio, 6.1; 95% CI, 3.5-10.5), and PDD (odds ratio, 3.1; 95% CI, 1.7-5.6).

Conclusions

The APOE ϵ4 allele is a strong risk factor across the LBD spectrum and occurs at an increased frequency in pDLB relative to PDD. This suggests that ϵ4 increases the likelihood of presenting with dementia in the context of a pure synucleinopathy. The elevated ϵ4 frequency in the pDLB and PDD groups, in which the overall brain neuritic plaque burden was low, indicates that apoE might contribute to neurodegeneration through mechanisms unrelated to amyloid processing.

Abstract Background Late‐onset Alzheimer's disease (AD) is heritable with 20 genes showing genome‐wide association in the International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP). To identify the biology underlying the disease, we extended these genetic data in a pathway analysis. Methods The ALIGATOR and GSEA algorithms were used in the IGAP data to identify associated functional pathways and correlated gene expression networks in human brain. Results ALIGATOR identified an excess of curated biological pathways showing enrichment of association. Enriched areas of biology included the immune response ( P = 3.27 × 10 −12 after multiple testing correction for pathways), regulation of endocytosis ( P = 1.31 × 10 −11 ), cholesterol transport ( P = 2.96 × 10 −9 ), and proteasome‐ubiquitin activity ( P = 1.34 × 10 −6 ). Correlated gene expression analysis identified four significant network modules, all related to the immune response (corrected P = .002–.05). Conclusions The immune response, regulation of endocytosis, cholesterol transport, and protein ubiquitination represent prime targets for AD therapeutics.

Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Fourteen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95%CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95%CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95%CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95%CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95%CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. Apparent discordance between genetic associations and trial outcome for T2DM might be explained lack by a of statistical precision, or differences in the nature and duration of genetic versus pharmacological perturbation of PCSK9.