Last year, HIV surpassed other pathogens to become the world's leading infectious cause of adult death. More than 90% of deaths occur in poor countries, yet new antiretroviral therapies have only led to a drop in AIDS deaths in industrialised countries. The main objections to the use of these agents in less-developed countries have been their high cost and the lack of health infrastructure necessary to use them. We have shown that it is possible to carry out an HIV treatment programme in a poor community in rural Haiti, the poorest country in the western hemisphere. Relying on an already existing tuberculosis-control infrastructure, we have been able to provide directly observed therapy with highly-active antiretroviral therapy (HAART) to about 60 patients with advanced HIV disease. Inclusion criteria and clinical follow-up were based on basic laboratory data available in most rural clinics. Serious side-effects have been rare and readily managed by community-health workers and clinic staff. We discuss objections to the widespread use of HAART, and suggest that directly-observed therapy of chronic infectious disease with multidrug regimens can be highly effective in settings of great privation as long as there is sustained commitment to uninterrupted care that is free to the patient.

Despite the prevalence of multidrug-resistant tuberculosis in nearly all low-income countries surveyed, effective therapy has been deemed too expensive and considered not to be feasible outside referral centers. We evaluated the results of community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in a poor section of Lima, Peru.

Extensively drug-resistant tuberculosis has been reported in 45 countries, including countries with limited resources and a high burden of tuberculosis. We describe the management of extensively drug-resistant tuberculosis and treatment outcomes among patients who were referred for individualized outpatient therapy in Peru.

ABSTRACT Background The World Health Organization recommends the use of isoniazid (INH) alone or combination INH and rifapentine therapy to treat latent tuberculosis infection (LTBI) in groups at high risk of tuberculosis (TB) progression. The recent rise of INH– and multi–drug resistant (MDR) TB has complicated the choice of LTBI treatment regimen. We examine the risk of TB disease among household contacts (HHCs) who received INH after being exposed to patients with drug–sensitive, INH–resistant, or MDR tuberculosis. Methods In this prospective cohort study conducted Between September 2009 and August 2012 in Lima, Peru, we identified 4,500 index TB patients and measured incident TB disease in their 14,044 HHCs over a one–year follow–up period. HHCs under 19 years of age were offered INH preventive therapy (IPT). We used a Cox frailty proportional hazards model to evaluate whether the effect of IPT on incident TB disease varied by the resistance profile of the index case. We repeated the analyses in a second independent dataset. Findings Among 4,216 HHCs under 19 years of age, 2,106 (50%) initiated IPT at enrolment. The protective effect of INH was more extreme in HHCs exposed to drug–sensitive (Hazard Ratio [95% confidence interval]=0·2[0·20–0·50]) and to MDR–TB (0·26[0·08–0·77]) compared to those exposed to mono–INH–resistant (0·80[0·23 to 2·79]). Among those who received at least three months of INH, effectiveness increased across all three groups (INH–sensitive:0·20 [0·10 to 040]; MDR:0·16 [0 02–127]; mono–INH–resistant:0·72 [0·16–3·16]). In the second independent study, TB occurred in none of the 76 HHCs who received IPT compared to 3% (8/273) of those who did not. Interpretation We found that IPT use is associated with reduced incidence of TB disease among contacts of MDR–TB patients. This finding suggests that INH may have role in the management of MDR–LTBI. Funding National Institutes of Health and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases CETR (U19AI109755) and TBRU (U19AI111224)

Among 1.8 billion people worldwide infected with Mycobacterium tuberculosis, 5-15% are expected to develop active tuberculosis (TB). Approximately half of these will progress to active TB within the first 18 months after infection, presumably because they fail to mount the initial immune response that contains the local bacterial spread. The other half will reactivate their latent infection later in life, likely triggered by a loss of immune competence due to factors such as HIV-associated immunosuppression or ageing. This natural history suggests that undiscovered host genetic factors may control early progression to active TB. Here, we report results from a large genome-wide genetic study of early TB progression. We genotyped a total of 4,002 active TB cases and their household contacts in Peru and quantified genetic heritability (hg2) of early TB progression to be 21.2% under the liability scale. Compared to the reported hg2 of genome-wide TB susceptibility (15.5%), this result indicates early TB progression has a stronger genetic basis than population-wide TB susceptibility. We identified a novel association between early TB progression and variants located in an enhancer region on chromosome 3q23 (rs73226617, OR=1.19; P<5×10-8). We used in silico and in vitro analyses to identify likely functional variants and target genes, highlighting new candidate mechanisms of host response in early TB progression.

Background: Few studies have evaluated the association between pre-existing vitamin D deficiency (VDD) and incident TB. We assessed the impact of baseline vitamin D on TB disease risk. Methods: We nested a case-control study within a prospective cohort of household contacts of TB patients in Peru. We also conducted a one-stage individual participant data meta-analysis searching PubMed and Embase to identify studies of vitamin D and TB disease until December 31, 2017. We included studies that assessed vitamin D before TB diagnosis. We defined VDD as 25-(OH)D <50 nmol/L, insufficiency as 50-75 nmol/L and sufficiency as >75nmol/L. We estimated the association between vitamin D and incident TB using conditional logistic regression in the Peru cohort and generalized linear mixed models in the meta-analysis. Findings: In Peru, we analyzed 180 cases and 709 controls and found baseline VDD increased TB risk (aOR 1.70, 95% CI 0.84-3.46; p=0.14). For the meta-analysis, we identified seven studies and analyzed 3544 participants. Individuals with VDD and very low vitamin D (< 25nmol/L) had increased TB risk (aOR 1.48, 95% CI 1.04-2.10; p=0.03 and aOR 2.08, 95% CI 0.88-4.92; p trend=0.02 respectively). Among HIV-positive patients, VDD and very low vitamin D levels conferred a 2-fold (aOR 2.18, 95% CI 1.22-3.90; p=0.01) and 4-fold (aOR 4.28, 95% CI 0.85-21.44; p trend=0.01) increased risk of TB respectively. Interpretation: Our findings suggest vitamin D predicts TB risk in a dose-dependent manner and vitamin D supplementation may play a role in TB prevention.

Background: Low and deficient levels of vitamin A are common in low and middle income countries where tuberculosis burden is high. We assessed the impact of baseline levels of vitamins A and carotenoids on TB disease risk. Methods and Findings: We conducted a case-control study nested within a longitudinal cohort of household contacts of pulmonary TB cases in Lima, Peru. We screened all contacts for TB disease at 2, 6, and 12 months after enrollment. We defined cases as HIV-negative household contacts with blood samples who developed TB disease at least 15 days after enrollment of the index patient. For each case, we randomly selected 4 controls from among contacts who did not develop TB disease, matching on gender and year of age. We used conditional logistic regression to estimate odds ratios (ORs) for incident TB disease by vitamin A and carotenoids levels, controlling for other nutritional and socioeconomic factors. Among 6751 HIV-negative household contacts with baseline blood samples, 192 developed secondary TB disease during follow-up. We analyzed 180 cases with viable samples and 709 matched controls. After controlling for possible confounders, we found that baseline vitamin A deficiency was associated with a 10-fold increase in risk of TB disease among household contacts (aOR 10.42; 95% CI 4.01-27.05; p < 0.001). This association was dose-dependent with stepwise increases in TB disease risk with each decreasing quartile of vitamin A level. Carotenoid levels were also inversely associated with TB risk among adolescents. Our study is limited by the one year duration of follow up and by the relatively few blood samples available from household contacts under ten years of age. Conclusions: Vitamin A deficiency strongly predicted risk of incident TB disease among household contacts of TB patients. Vitamin A supplementation among individuals at high risk of TB may provide an effective means of preventing TB disease.

Background: The future trajectory of drug resistant tuberculosis strongly depends on the fitness costs of drug resistance mutations. Here, we measured the association of phenotypic drug resistance and the risk of TB infection and disease among household contacts (HHCs) of patients with pulmonary TB. Methods: We evaluated 12767 HHCs of patients with drug sensitive and resistant pulmonary TB at baseline, two, six, and 12 months to ascertain infection status and to determine whether they developed tuberculosis disease. We also assessed the impact of drug resistance phenotype on the likelihood that a TB strain shared a genetic fingerprint with at least one other TB patient in the cohort. Findings: Among 3339 TB patients for whom were DST available, 1274 (38%) had TB that was resistant to at least one drug and 478 (14.3%) had multi-drug resistant (MDR) TB, i.e. TB resistant to both INH and rifampicin. Compared to HHCs of drug sensitive TB patients, those exposed to a patient with MDR-TB had an 8% (95% CI: 4-13%) higher risk of infection by the end of follow up. We found no statistically significant difference in the relative hazard of incident TB disease among HHCs exposed to MDR-TB compared to DS-TB (Adjusted HR 1.28 [(95% CI: .9-1.83]). Patients with MDR-TB were more likely to be part of a genetic cluster than were DS-TB patients. Interpretation: Clinical strains of MDR M. tuberculosis are neither less transmissible than drug sensitive strains nor less likely to cause disease. (ClinicalTrials.gov number, NCT00676754) Funding: National Institutes of Health: NIH/NIAID CETR U19AI109755