Cytotoxic cancer therapy can induce accelerated growth of surviving cancer cells, a phenomenon known as tumor repopulation. This report uncovers a mechanism by which caspase 3 activation in treated cells promotes growth of surviving cells, mediated by iPLA2 and PGE2. The level of caspase 3 activation in human tumors also correlates with risk of relapse, suggesting that this pathway may be a determinant of therapeutic effects. In cancer treatment, apoptosis is a well-recognized cell death mechanism through which cytotoxic agents kill tumor cells. Here we report that dying tumor cells use the apoptotic process to generate potent growth-stimulating signals to stimulate the repopulation of tumors undergoing radiotherapy. Furthermore, activated caspase 3, a key executioner in apoptosis, is involved in the growth stimulation. One downstream effector that caspase 3 regulates is prostaglandin E2 (PGE2), which can potently stimulate growth of surviving tumor cells. Deficiency of caspase 3 either in tumor cells or in tumor stroma caused substantial tumor sensitivity to radiotherapy in xenograft or mouse tumors. In human subjects with cancer, higher amounts of activated caspase 3 in tumor tissues are correlated with markedly increased rate of recurrence and death. We propose the existence of a cell death–induced tumor repopulation pathway in which caspase 3 has a major role.

Global climate change has a significant effect on extreme environments and a profound influence on species survival. However, little is known of the genome-wide pattern of livestock adaptations to extreme environments over a short time frame following domestication. Sheep (Ovis aries) have become well adapted to a diverse range of agroecological zones, including certain extreme environments (e.g., plateaus and deserts), during their post-domestication (approximately 8–9 kya) migration and differentiation. Here, we generated whole-genome sequences from 77 native sheep, with an average effective sequencing depth of ∼5× for 75 samples and ∼42× for 2 samples. Comparative genomic analyses among sheep in contrasting environments, that is, plateau (>4,000 m above sea level) versus lowland (<100 m), high-altitude region (>1500 m) versus low-altitude region (<1300 m), desert (<10 mm average annual precipitation) versus highly humid region (>600 mm), and arid zone (<400 mm) versus humid zone (>400 mm), detected a novel set of candidate genes as well as pathways and GO categories that are putatively associated with hypoxia responses at high altitudes and water reabsorption in arid environments. In addition, candidate genes and GO terms functionally related to energy metabolism and body size variations were identified. This study offers novel insights into rapid genomic adaptations to extreme environments in sheep and other animals, and provides a valuable resource for future research on livestock breeding in response to climate change.

Abstract The worldwide sheep population comprises more than 1000 breeds. Together, these exhibit a considerable morphological diversity, which has not been extensively investigated at the molecular level. Here, we analyze whole-genome sequencing individuals of 1,098 domestic sheep from 154 breeds, and 69 wild sheep from seven Ovis species. On average, we detected 6.8%, 1.0% and 0.2% introgressed sequence in domestic sheep originating from Iranian mouflon, urial and argali, respectively, with rare introgressions from other wild species. Interestingly, several introgressed haplotypes contributed to the morphological differentiations across sheep breeds, such as a RXFP2 haplotype from Iranian mouflon conferring the spiral horn trait, a MSRB3 haplotype from argali strongly associated with ear morphology, and a VPS13B haplotype probably originating from urial and mouflon possibly associated with facial traits. Our results reveal that introgression events from wild Ovis species contributed to the high rate of morphological differentiation in sheep breeds, but also to individual variation within breeds. We propose that long divergent haplotypes are a ubiquitous source of phenotypic variation that allows adaptation to a variable environment, and that these remain intact in the receiving population due to reduced recombination.

Background: Originating from the cold and arid regions of northwestern China, Kazakh sheep are dual-purpose breeds optimized for both meat and fat production. In contrast, Texel sheep are internationally recognized for their high-quality meat and exceptional flavor. Previous studies have indicated that the hybrids of Texel and Kazakh sheep exhibit significant quality advantages. Additionally, body weight is a crucial indicator of sheep production performance, directly correlating with meat yield and economic returns. Objective: This study aims to identify genetic variations and related genes associated with the body weight traits of hybrid lambs, thereby revealing their genetic mechanisms. Methods: This study genotyped hybrid lambs using a 50K chip and performed rigorous quality control on both genotypic and phenotypic data. The traits examined include body weight traits of lambs at various stages such as birth, pre-weaning, and post-weaning. Various genome-wide association study (GWAS) models were utilized to analyze the association between lamb body weight traits and genetic markers. The study then employed an Ensemble-like GWAS (E-GWAS) strategy to integrate these models, achieving a stable list of SNPs, rather than a mere aggregation. Multiple annotation databases were consulted to further investigate the mechanisms by which genetic markers affect body weight traits. All study results were validated through an extensive literature review. Results: Analyses with multiple statistical models revealed that 48 SNPs were significantly associated with body weight traits. The annotation process identified 24 related genes (including 4 unknown genes) and 9 quantitative trait loci (QTLs). Additionally, 6 Gene Ontology (GO) terms and 22 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways were determined. Conclusions: This study identified key genes and pathways in the body weight traits of hybrids between Texel and Kazakh sheep, enhancing our understanding of their genetic mechanisms.