Constitutive activation of the FLT3 receptor tyrosine kinase, either by internal tandem duplication (ITD) of the juxtamembrane region or by point mutations in the second tyrosine kinase domain (TKD), has been described in patients with acute myelogenous leukemia (AML). We analyzed the prevalence and the potential prognostic impact of FLT3 mutations in 979 AML patients. Results were correlated with cytogenetic data and the clinical response. FLT3-ITD mutations were found in 20.4% and FLT3-TKD mutations in 7.7% of the patients. Each mutation was associated with similar clinical characteristics and was more prevalent in patients with normal karyotype. Significantly more FLT3 aberrations were found in patients with FAB M5, and fewer were found in patients with FAB M2 and M6. Although less frequent in patients with cytogenetic aberrations, FLT3-ITDs were found in 13 of 42 patients with t(15;17) and in 9 of 10 patients with t(6;9). The prevalence of the ITD allele on the DNA level was heterogeneous, ranging from faint mutant bands in some patients to predominant mutant bands in others. Based on quantitative analysis, the mutant–wild-type (wt) ratio ranged from 0.03 to 32.56 (median, 0.78). Patients with a high mutant/wt ratio (ie, greater than 0.78) had significantly shorter overall and disease-free survival, whereas survival in patients with ratios below 0.78 did not differ from those without FLT3 aberrations. Multivariate analysis confirmed a high mutant/wt ratio to be a strong independent prognostic factor. Taken together, these data confirm that FLT mutations represent a common alteration in adult AML. Constitutive activation may be associated with monocytoid differentiation. A high mutant/wt ratio in ITD-positive patients appears to have a major impact on the prognostic relevance.

Mutations of the nucleophosmin (NPM1) gene have recently been described in patients with acute myeloid leukemia (AML). To clarify the prevalence as well as the clinical impact of this mutation, we investigated 1485 patients with AML for NPM1 exon 12 mutations using fragment analysis. A 4 bp insert was detected in 408 of 1485 patients (27.5%). Sequence analysis revealed known mutations (type A, B, and D) as well as 13 novel alterations in 229 analyzed cases. NPM1 mutations were most prevalent in patients with normal karyotype (NK) (324 of 709; 45.7%) compared with 58 of 686 with karyotype abnormalities (8.5%; P < .001) and were significantly associated with several clinical parameters (high bone marrow [BM] blasts, high white blood cell [WBC] and platelet counts, female sex). NPM1 alterations were associated with FLT3-ITD mutations, even if restricted to patients with NK (NPM1-mut/FLT3-ITD: 43.8%; versus NPM1-wt/FLT3-ITD: 19.9%; P < .001). The analysis of the clinical impact in 4 groups (NPM1 and FLT3-ITD single mutants, double mutants, and wild-type [wt] for both) revealed that patients having only an NPM1 mutation had a significantly better overall and disease-free survival and a lower cumulative incidence of relapse. In conclusion, NPM1 mutations represent a common genetic abnormality in adult AML. If not associated with FLT3-ITD mutations, mutant NPM1 appears to identify patients with improved response toward treatment.