David van Heel, Cisca Wijmenga and colleagues used a custom, high-density genotyping chip to examine 183 immune-related loci for their role in celiac disease. They report 13 new regions associated with celiac disease risk, identify multiple independent signals at several loci and refine the localization of many previously reported risk signals. Using variants from the 1000 Genomes Project pilot European CEU dataset and data from additional resequencing studies, we densely genotyped 183 non-HLA risk loci previously associated with immune-mediated diseases in 12,041 individuals with celiac disease (cases) and 12,228 controls. We identified 13 new celiac disease risk loci reaching genome-wide significance, bringing the number of known loci (including the HLA locus) to 40. We found multiple independent association signals at over one-third of these loci, a finding that is attributable to a combination of common, low-frequency and rare genetic variants. Compared to previously available data such as those from HapMap3, our dense genotyping in a large sample collection provided a higher resolution of the pattern of linkage disequilibrium and suggested localization of many signals to finer scale regions. In particular, 29 of the 54 fine-mapped signals seemed to be localized to single genes and, in some instances, to gene regulatory elements. Altogether, we define the complex genetic architecture of the risk regions of and refine the risk signals for celiac disease, providing the next step toward uncovering the causal mechanisms of the disease.

Calcidiol, the major circulating metabolite of vitamin D, supports induction of pleiotropic antimicrobial responses in vitro. Vitamin D supplementation elevates circulating calcidiol concentrations, and thus has a potential role in the prevention and treatment of infection. The immunomodulatory effects of administering vitamin D to humans with an infectious disease have not previously been reported. To characterize these effects, we conducted a detailed longitudinal study of circulating and antigen-stimulated immune responses in ninety-five patients receiving antimicrobial therapy for pulmonary tuberculosis who were randomized to receive adjunctive high-dose vitamin D or placebo in a clinical trial, and who fulfilled criteria for per-protocol analysis. Vitamin D supplementation accelerated sputum smear conversion and enhanced treatment-induced resolution of lymphopaenia, monocytosis, hypercytokinaemia, and hyperchemokinaemia. Administration of vitamin D also suppressed antigen-stimulated proinflammatory cytokine responses, but attenuated the suppressive effect of antimicrobial therapy on antigen-stimulated secretion of IL-4, CC chemokine ligand 5, and IFN-α. We demonstrate a previously unappreciated role for vitamin D supplementation in accelerating resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Our findings suggest a potential role for adjunctive vitamin D supplementation in the treatment of pulmonary infections to accelerate resolution of inflammatory responses associated with increased risk of mortality.

The biological and clinical behaviors of hematological malignancies can be influenced by the active crosstalk with an altered bone marrow (BM) microenvironment. In the present study, we provide a detailed picture of the BM vasculature in acute myeloid leukemia using intravital two-photon microscopy. We found several abnormalities in the vascular architecture and function in patient-derived xenografts (PDX), such as vascular leakiness and increased hypoxia. Transcriptomic analysis in endothelial cells identified nitric oxide (NO) as major mediator of this phenotype in PDX and in patient-derived biopsies. Moreover, induction chemotherapy failing to restore normal vasculature was associated with a poor prognosis. Inhibition of NO production reduced vascular permeability, preserved normal hematopoietic stem cell function, and improved treatment response in PDX.

Abstract BACKGROUND Histone mutations (H3 K27M, H3 G34R/V) define subtypes of paediatric-type diffuse high-grade gliomas (HGG) (diffuse midline glioma (DMG), H3 K27-altered, diffuse hemispheric glioma (DHG), H3 G34-mutant). The WHO classification recognises exceptional cases where these mutations co-occur. We report one such case of a 2-year-old female presenting with neurological symptoms and lethargy. METHODS MRI imaging identified a brainstem lesion; a stereotactic needle biopsy was undertaken, followed by standard diagnostic neuropathology workflows including histology review, panel immunohistochemistry, DNA methylation profiling (Illumina EPIC BeadArrays, brain tumour classifier (MNP v12.5 R package)) and WES/WGS. Patient-derived in vitro cell cultures were established allowing further characterisation using RNAseq and chromatin immunoprecipitation assays with sequencing (ChIP-seq). RESULTS Histology showed diffusely infiltrating pleomorphic astrocytes, multinucleated cells, and conspicuous mitotic activity; the diagnosis was DMG, H3 K27-altered (immunohistochemistry: H3K27me3 loss, H3K27M positivity). DNA methylation profiling classified the tumour as ‘DMG, H3 K27-altered’ (calibrated score=0.99). WES/WGS revealed concurrent H3.1 K27M and G34R mutations (clonal, in the same reads) of HIST1H3C (H3C3), somatic variants in FGF11 and PIK3CA, and a pathogenic germline NBN variant. The RNAseq profile of the primary tumour and cell cultures clustered with H3 K27M-mutant tumours. Unbiased in vitro drug screening showed no selective sensitivities. ChIP-seq (H3K27ac, H3K27me3, H3K36me3, RNApol2 marks) showed features in keeping with DMG H3 K27M-mutant tumours (H3K27ac loci including OLIG2, IRX1/2, PKDCC). The patient was treated with adjuvant radiotherapy and everolimus, but progressed and passed away 13 months post-diagnosis. CONCLUSION This case is an exceptionally rare, complex variant of histone-mutant paediatric HGG, and the first reported occurrence in HIST1H3C (H3C3). It illustrates that in cis, the H3.1 K27M mutation demonstrates a dominance over molecular and clinical profiles compared to G34R, and highlights the importance of broad molecular profiling to identify such examples for further study.