All living things experience an increase in entropy, manifested as a loss of genetic and epigenetic information. In yeast, epigenetic information is lost over time due to the relocalization of chromatin-modifying proteins to DNA breaks, causing cells to lose their identity, a hallmark of yeast aging. Using a system called “ICE” (inducible changes to the epigenome), we find that the act of faithful DNA repair advances aging at physiological, cognitive, and molecular levels, including erosion of the epigenetic landscape, cellular exdifferentiation, senescence, and advancement of the DNA methylation clock, which can be reversed by OSK-mediated rejuvenation. These data are consistent with the information theory of aging, which states that a loss of epigenetic information is a reversible cause of aging.

Abstract FOXO transcription factors are critical for cellular homeostasis and have been implicated in longevity in several species. Yet how these factors directly affect aging, particularly in humans, is not well understood. Here, we take an integrated multi-omics approach to identify the chromatin-level mechanisms by which FOXO3 coordinates transcriptional programs. We find that FOXO3 functions as a pioneer factor in human cells, directly altering chromatin accessibility to regulate gene expression. Unexpectedly, FOXO3’s pioneer activity at many sites is achieved through a two-step process, in which chromatin accessibility is initially reduced, then transitions to an open conformation. The direct FOXO3 network comprises chromatin remodelers, including the SWI/SNF remodeling complex, which we find is functionally required for FOXO3 activity. We also identify a novel secondary network of activator protein-1 (AP-1) transcription factors deployed by FOXO3, which orchestrate a neuronal-specific subnetwork. Together, this hierarchical FOXO3 pioneer network regulates key cellular processes including metabolism, proteostasis, epigenetics and proliferation, which must be tightly controlled under changing conditions that accompany aging.

Adult neural stem cells are largely quiescent, and require transcriptional reprogramming to reenter the cell cycle and undergo neurogenesis. However, the precise mechanisms that underlie the rapid transcriptional overhaul during NSC activation remain undefined. Here, we identify the genome-wide chromatin accessibility differences between primary neural stem and progenitor cells in quiescent and activated states. We show that these distinct cellular states exhibit both shared and unique chromatin profiles, which are both associated with gene regulation. Interestingly, we find that accessible chromatin states specific to quiescent or activated cells are active enhancers bound by pro-neurogenic and quiescence factors, ASCL1 and NFI. In contrast, shared sites are gene promoters harboring constitutively accessible chromatin enriched for particular core promoter elements that are functionally associated with translation and metabolic functions. Together, our findings reveal how accessible chromatin states regulate a transcriptional overhaul and drive the switch between quiescence and proliferation in NSC activation.