Abstract Prostate cancer stem cells (PCSCs) play a critical role in prostate cancer progression and metastasis, which remains an obstacle for successful prostate cancer treatment. Tumor-associated macrophages (TAMs) are the most abundant immune cell population within the tumor microenvironment (TME). Systematic investigation of the interaction and network signaling between PCSCs and TAMs may help in searching for the critical target to suppress PCSCs and metastasis. Herein, we demonstrated that TAMs-secreted CCL5 could significantly promote the migration, invasion, epithelial–mesenchymal transition (EMT) of prostate cancer cells as well as the self-renewal of PCSCs in vitro. QPCR screening validated STAT3 as the most significant response gene in prostate cancer cells following CCL5 treatment. RNA-sequencing and mechanistic explorations further revealed that CCL5 could promote PCSCs self-renewal and prostate cancer metastasis via activating the β-catenin/STAT3 signaling. Notably, CCL5 knockdown in TAMs not only significantly suppressed prostate cancer xenografts growth and bone metastasis but also inhibited the self-renewal and tumorigenicity of PCSCs in vivo. Finally, clinical investigations and bioinformatic analysis suggested that high CCL5 expression was significantly correlated with high Gleason grade, poor prognosis, metastasis as well as increased PCSCs activity in prostate cancer patients. Taken together, TAMs/CCL5 could promote PCSCs self-renewal and prostate cancer metastasis via activating β-catenin/STAT3 signaling. This study provides a novel rationale for developing TAMs/CCL5 as a potential molecular target for PCSCs elimination and metastatic prostate cancer prevention.

Abstract Background Emerging evidence suggests that dying cell-released signals may induce cancer progression and metastasis by modulating the surrounding microenvironment. However, the underlying molecular mechanisms and targeting strategies are yet to be explored. Methods Apoptotic breast cancer cells induced by paclitaxel treatment were sorted and their released exosomes (exo-dead) were isolated from the cell supernatants. Chemokine array analysis was conducted to identify the crucial molecules in exo-dead. Zebrafish and mouse xenograft models were used to investigate the effect of exo-dead on breast cancer progression in vivo . Multiple molecular biological experiments were conducted to determine the underlying mechanisms of exo-dead in promoting breast cancer, as well as its intervention values. Results It was demonstrated that exo-dead were phagocytized by macrophages and induced breast cancer metastasis by promoting the infiltration of immunosuppressive PD-L1 + TAMs. Chemokine array identified CXCL1 as a crucial component in exo-dead to activate TAM/PD-L1 signaling. Exosomal CXCL1 knockdown or macrophage depletion significantly inhibited exo-dead-induced breast cancer growth and metastasis. Mechanistic investigations revealed that CXCL1 exo-dead enhanced TAM/PD-L1 signaling by transcriptionally activating EED-mediated PD-L1 promoter activity. More importantly, TPCA-1 (2-[(aminocarbonyl) amino]-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide) was screened as a promising inhibitor targeting exosomal CXCL1 signals to enhance paclitaxel chemosensitivity and limit breast cancer metastasis without noticeable toxicities. Conclusions Our results highlight CXCL1 exo-dead as a novel dying cell-released signal and provide TPCA-1 as a targeting candidate to improve breast cancer prognosis.