✓ A controlled, prospective, randomized study evaluated the use of 1,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea (BCNU) and/or radiotherapy in the treatment of patients who were operated on and had histological confirmation of anaplastic glioma. A total of 303 patients were randomized into this study, of whom 222 (73%) were within the Valid Study Group (VSG), having met the protocol criteria of neuropathology, corticosteroid control, and therapeutic approach. Patients were divided into four random groups, and received BCNU (80 mg/sq m/day on 3 successive days every 6 to 8 weeks), and/or radiotherapy (5000 to 6000 rads to the whole brain through bilateral opposing ports), or best conventional care but no chemotherapy or radiotherapy. Analysis was performed on all patients who received any amount of therapy (VSG) and on the Adequately Treated Group (ATG), who had received 5000 or more rads radiotherapy, two or more courses of chemotherapy, and had a minimum survival of 8 or more weeks (the interval that would have been required to have received either the radiotherapy or chemotherapy). Median survival of patients in the VSG was, best conventional care: 14 weeks (ATG: 17.0 weeks); BCNU: 18.5 weeks (ATG: 25.0 weeks); radiotherapy: 35 weeks (ATG: 37.5 weeks); and BCNU plus radiotherapy: 34.5 weeks (ATG: 40.5 weeks). All therapeutic modalities showed some statistical superiority compared to best conventional care. There was no significant difference between the four groups in relation to age distribution, sex, location of tumor, diagnosis, tumor characteristics, signs or symptoms, or the amount of corticosteroid used. An analysis of prognostic factors indicates that the initial performance status (Karnofsky rating), age, the use of only a surgical biopsy, parietal location, the presence of seizures, or the involvement of cranial nerves II, III, IV, and VI are all of significance. Toxicity included acceptable, reversible thrombocytopenia and leukopenia.

PURPOSE The ultimate goal of the Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-III, 1984 to 1991) was to improve treatment outcome in children with rhabdomyosarcoma through clinical trials comparing risk-based protocols of surgery and multiagent chemotherapy, with or without irradiation. PATIENTS AND METHODS One thousand sixty-two previously untreated, eligible patients who were entered onto the study after surgery were randomized or assigned to treatment by clinical group (I through IV), histology (unfavorable or favorable), and site of the primary tumor. Initial responses, progression-free survival (PFS), and survival (S) were the end points used in comparisons between randomized groups and between patients treated in IRS-III and IRS-II (1978 to 1984). RESULTS The overall outcome of therapy in IRS-III was significantly better than in IRS-II (5-year PFS, 65% +/- 2% v 55% +/- 2%; P < .001 by stratified testing). Patients with group I favorable-histology tumors fared as well on a 1-year regimen of vincristine and dactinomycin (VA), as did a comparable group treated with VA plus cyclophosphamide (C) (5-year PFS, 83% +/- 3% v 76% +/- 4%; P = .18). Results for patients with group II favorable-histology tumors, excluding orbit, head, and paratesticular sites, were inconclusive regarding the benefit from addition of doxorubicin (ADR) to VA. Patients with group III tumors, excluding those in special pelvic, orbit, and other selected nonparameningeal head sites, fared much better on the more intensive regimens of IRS-III than on pulsed VAC or VAC-VADRC in IRS-II (5-year PFS estimates, 62% +/- 3% v 52% +/- 3%; P < .01); however, there were no significant differences in outcome among the groups treated in IRS-III. Patients with metastatic disease at diagnosis (clinical group IV) did not benefit significantly from the more complex therapies evaluated in IRS-III. CONCLUSION Intensification of therapy for most patients in IRS-III, using a risk-based study design, significantly improved treatment outcome overall. The largest gain from this strategy was realized in patients with gross residual tumor after biopsy (clinical group III). It was also possible to decrease therapy for selected patient subsets without compromising survival.

The results of treatment of 686, previously untreated patients younger than 21 years with rhabdomyosarcoma or undifferentiated sarcoma, who were entered on Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-I (IRS-I) were analyzed after a minimum potential follow-up time of 7 years. Patients in Clinical Group I (localized disease, completely resected) were randomized to receive either vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide (VAC) or VAC + radiation. At 5 years, approximately 80% of patients given either treatment were still disease-free and there was no significant difference between treatments in the overall percentages of patients surviving of 93% and 81%, respectively (P = 0.67). Patients in Clinical Group II (regional disease, grossly resected) were randomized to receive either vincristine and dactinomycin (VA) + radiation or VAC + radiation. At 5 years, 72% and 65% of the patients, respectively, were disease-free and there was no evidence of a difference between treatments (P = 0.46). The overall survival percentage at 5 years was approximately 72% for both treatments. Patients in Clinical Groups III (gross residual disease after surgery) and IV (metastatic disease) were randomized to receive either "pulse" VAC + radiation or "pulse" VAC + Adriamycin (doxorubicin) + radiation. The complete remission (CR) rate was 69% in Clinical Group III and 50% in IV, with no statistically significant difference in CR rates between treatments in either group. Those who achieved a CR had a nearly 60% chance of staying in remission for 5 years in Clinical Group III compared with approximately 30% in Clinical Group IV. The overall survival percentage at 5 years was 52% in Clinical Group III compared to 20% in Clinical Group IV (P < 0.0001). The 5-year survival percentage for the entire cohort of 686 patients was 55%. Survival after relapse was poor, being 32% at 1 year and 17% at 2 years. The risk of distant metastasis was much greater than the risk of local recurrence within each clinical group, and there was no evidence of differing types of relapses between treatments. Primary tumors of the orbit and genitourinary tract carried the best prognosis, whereas tumors of the retroperitoneum had the worst prognosis. The authors conclude that for the therapeutic regimens evaluated there was no therapeutic advantage to including radiation in the treatment of Clinical Group I disease, or cyclophosphamide given as a daily low-dose oral regimen in the treatment of Clinical Group II disease or Adriamycin in the treatment of Clinical Groups III and IV diseases.

Background. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-II, (1978–1984) had the general goals of improving the survival and treatment of children with rhabdomyosarcoma (RMS). Methods. Nine hundred ninety-nine previously untreated eligible patients entered the study after surgery and were randomized or assigned to therapy by IRS Clinical Group (I-IV), tumor site, and histologic type. Outcomes were compared between treatments and with results of IRS-I (1972–1978). Results. Patients in Group I, excluding extremity alveolar (EA) RMS, were randomized to standard vincristine (V), dactinomycin (A), and cyclophosphamide (C) or standard VA. At 5 years, disease-free survival (DFS) and survival (S) rates were similar between VAC and VA (DFS:80%, 70%, P = 0.47; S:85%, 84%, P = 0.73). Patients in Group II, excluding EA RMS, received radiation and were randomized to intensive VA or repetitive-pulse VAC. Outcomes were similar for rates of DFS (69%, 74%, P = 0.83) and S (88%, 79%, P = 0.17). Patients in Group III, excluding certain pelvic tumors, received radiation and were randomized to repetitive-pulse VAC or repetitivepulse VAdrC-VAC (Adr, Adriamycin [doxorubicin]). Complete remission (CR) rates were close at 74%, 78%, respectively (P = 0.32), as were percentages in CR (73%) and S (66%) rates; the latter outcomes were significantly better than IRS-I (CR: 56%, P < 0.001; S:50%, P < 0.001). Central nervous system prophylaxis for Group III patients with cranial parameningeal sarcoma increased S rate to 67% from 45% in IRS-I (P < 0.001). Patients in Group IV received the same regimens as Group III; the CR rate was 53%, 38% remained in CR and S rate was 27% with and 26% without Adr (P = 0.90). At 5 years, S rate for IRS-II, including EA and all pelvic tumors, was 63%: an 8% increase over IRS-I (P < 0.001). Outcomes by primary site were as good as, or better than, the IRS-I experience. Conclusions. Combining all Groups and treatments in IRS-II, the major improvement in S rate at 5 years between studies was in nonmetastatic patients (71% for IRS-II versus 63% for IRS-I, P = 0.01).

Abstract Double sampling plans have been used to determine sample sizes for the conduct of a preliminary and a follow-up trial of a new drug. The initial sample is determined so that, if all the patients do not respond, the drug will be dropped with a known chance of a rejection error. If one or more of the patients in the first sample respond, the size of the second sample is determined so that the true effectiveness of the drug is estimated with approximately a specified precision, as defined by the standard error. The probabilities of having a second sample are calculated for drugs with the assumption of various true percentages of effectiveness. Some discussion is given of where such sampling plans might be useful.

CancerVolume 76, Issue 6 p. 1073-1085 Original ArticleFree Access Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification-an intergroup rhabdomyosarcoma study William A. Newton Jr. M.D., Corresponding Author William A. Newton Jr. M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioIRS Pathology Center, Children's Hospital, Columbus, OH 43205===Search for more papers by this authorEdmund A. Gehan Ph.D., Edmund A. Gehan Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorBruce L Webber M.D., Bruce L Webber M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorHenry B. Marsden M.D., Henry B. Marsden M.D. International Socxiety for pediatric OncologySearch for more papers by this authorA. J. M. van Unnik M.D., A. J. M. van Unnik M.D. International Socxiety for pediatric OncologySearch for more papers by this authorAla B. Hamoudi M.D., Ala B. Hamoudi M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorMaria C. Tsokos M.D., Maria C. Tsokos M.D. National Cancer Institute, Bethesda, MarylandSearch for more papers by this authorHiroyuki Shimada M.D., Hiroyuki Shimada M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorDieter Harms M.D., Dieter Harms M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorDietmar Schmidt M.D., Dietmar Schmidt M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorVito Ninfo M.D., Vito Ninfo M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorAndrea O. Cavazzana M.D., Andrea O. Cavazzana M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorFrank Gonzalez-Crussi M.D., Frank Gonzalez-Crussi M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorDavid M. Parham M.D., David M. Parham M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorHerbert M. Reiman M.D., Herbert M. Reiman M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorLina Asmar Ph.D., Lina Asmar Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorMohan S. Beltangady Ph.D., Mohan S. Beltangady Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorNancy E. Sachs M.S., Nancy E. Sachs M.S. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorTimothy J. Triche M.D., Ph.D., Timothy J. Triche M.D., Ph.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorHarold M. Maurer M.D., Harold M. Maurer M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this author William A. Newton Jr. M.D., Corresponding Author William A. Newton Jr. M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioIRS Pathology Center, Children's Hospital, Columbus, OH 43205===Search for more papers by this authorEdmund A. Gehan Ph.D., Edmund A. Gehan Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorBruce L Webber M.D., Bruce L Webber M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorHenry B. Marsden M.D., Henry B. Marsden M.D. International Socxiety for pediatric OncologySearch for more papers by this authorA. J. M. van Unnik M.D., A. J. M. van Unnik M.D. International Socxiety for pediatric OncologySearch for more papers by this authorAla B. Hamoudi M.D., Ala B. Hamoudi M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorMaria C. Tsokos M.D., Maria C. Tsokos M.D. National Cancer Institute, Bethesda, MarylandSearch for more papers by this authorHiroyuki Shimada M.D., Hiroyuki Shimada M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorDieter Harms M.D., Dieter Harms M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorDietmar Schmidt M.D., Dietmar Schmidt M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorVito Ninfo M.D., Vito Ninfo M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorAndrea O. Cavazzana M.D., Andrea O. Cavazzana M.D. German-Italian Cooperative Soft Tissue Sarcomas Study, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorFrank Gonzalez-Crussi M.D., Frank Gonzalez-Crussi M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorDavid M. Parham M.D., David M. Parham M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this authorHerbert M. Reiman M.D., Herbert M. Reiman M.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorLina Asmar Ph.D., Lina Asmar Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorMohan S. Beltangady Ph.D., Mohan S. Beltangady Ph.D. Pediatric Intergroup Statistical Center, Washington, DCSearch for more papers by this authorNancy E. Sachs M.S., Nancy E. Sachs M.S. Children's Cancer Group, Arcadia, California Intergroup Rhabdomyosarcoma Pathology Center, Columbus, OhioSearch for more papers by this authorTimothy J. Triche M.D., Ph.D., Timothy J. Triche M.D., Ph.D. Children's Cancer Group, Arcadia, CaliforniaSearch for more papers by this authorHarold M. Maurer M.D., Harold M. Maurer M.D. Pediatric Oncology Group, Chicago, IllinoisSearch for more papers by this author First published: 15 September 1995 https://doi.org/10.1002/1097-0142(19950915)76:6<1073::AID-CNCR2820760624>3.0.CO;2-LCitations: 405AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract Background. There is a need to develop a single prognostically significant classification of rhabdomyosarcomas (RMS) and other related tumors of children, adolescents, and young adults which would be a current guide for their diagnosis, allow valid comparison of outcomes between protocols carried out anywhere in the world, and should enhance recognition of prognostic subsets. Method. Sixteen pathologists from eight pathology groups, representing six countries and several cooperative groups, classified by four histopathologic classification schemes 800 representative tumors of the 999 eligible cases treated on Intergroup Rhabdomyosarcoma Study II. Each tumor was classified according to each of the four systems by each of the pathologists. In addition, two independent subsamples of 200 of the 800 patients were reviewed according to the new system, so that 343 distinct patients were reviewed once, and 57 of these twice. Results. A study of the survival rates of all subtypes in the sample of 800 patients led to the formation of a new system. This was tested on two independent subsets of 200 of the original cases and found to be reproducible and predictive of outcome by univariate analysis. A multivariate analysis of the 343 patients classified according to the new system indicated that a survival model including pathologic classification and known prognostic factors of primary site, clinical group, and tumor size was significantly better at predicting survival than a model with only the known prognostic factors. Conclusion. This new classification, termed International Classification of Rhabdomyosarcoma (ICR) by the authors, was reproducible and predictive of outcome among patients with differing histologies treated uniformly on the Intergroup Rhabdomyosarcoma II protocols. We believe it should be utilized by all pathologists and cooperative groups to classify rhabdomyosarcomas in order to provide comparability among and within multi-institutional studies. Cancer 1995;76:1073-85. Citing Literature Volume76, Issue615 September 1995Pages 1073-1085 ReferencesRelatedInformation

Two hundred fourteen eligible patients with previously untreated, localized Ewing's sarcoma of bone were randomized on IESS-II to receive Adriamycin (ADR; doxorubicin; Adria Laboratories, Columbus, OH), cyclophosphamide, vincristine, and dactinomycin by either a high-dose intermittent method (treatment [trt] 1) or a moderate-dose continuous method (trt 2) similar to the four-drug arm of IESS-I. Patient characteristics (sex, primary site, type of surgery) were stratified at the time of registration; these and other patient characteristics (age, time from symptoms to diagnosis, race) were distributed similarly between treatments. Surgical resection was encouraged, but not mandatory. Local radiation therapy was the same as for IESS-I. The median follow-up time is 5.6 years. The overall outcome was significantly better on trt 1 than on trt 2. At 5 years, the estimated percentages of patients who were disease-free, relapse-free, and surviving were 68%, 73%, and 77% for trt 1 and 48%, 56%, and 63% for trt 2 (P = .02, .03, and .05, respectively). The major reason for treatment failure for both treatment groups was the development of metastatic disease. The lung was the most common site of metastases followed by bone sites. The combined incidence of severe or worse toxicity (67%) was comparable between the treatments; however, severe or worse cardiovascular toxicity was significantly greater on trt 1. Tne only treatment-associated deaths (N = 3) were on trt 1 and were cardiac-related.