Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
AL
Andrés López-Rivas
Author with expertise in Gene Therapy Techniques and Applications
Achievements
This user has not unlocked any achievements yet.
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(33% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
2
/
i10-index:
1
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

Chimeric oncolytic adenovirus evades neutralizing antibodies from human patients and exhibits enhanced anti-glioma efficacy in immunized mice

Dong Shin et al.Jul 12, 2023
ABSTRACT BACKGROUND Oncolytic adenoviruses, such as Delta-24-RGD, show promise as a potential breakthrough in treating patients with high-grade gliomas. However, their effectiveness against gliomas can be hindered by the presence of neutralizing antibodies. METHODS Production of human neutralizing antibodies against adenoviruses was assessed in two cohorts of patients with malignant gliomas treated with Delta-24-RGD in a phase 1 clinical trial. Sera containing neutralizing antibodies were also obtained from mice immunized with intramuscular injections of wild-type Ad5. Chimeric adenovirus was constructed using molecular cloning, and its activity was assessed in vitro using quantitative PCR, western blot, and transmission electron microscopy. The therapeutic efficacy of the chimeric virus was tested in vivo using sera from patients previously treated with Delta-24-RGD and immunocompetent murine models of glioma. RESULTS Examination of sera from patients with malignant gliomas treated with Delta-24-RGD revealed that in the cohort treated with multiple injections of this oncolytic adenovirus, a higher percentage of patients developed neutralizing antibodies when compared to the patients treated with a single injection of Delta-24-RGD. Of note, long-term survival was only observed in patients who received a single injection. Delta-24-RGD-H43m, a chimeric oncolytic adenovirus engineered to overcome virus neutralization, demonstrated a potent anti-glioma effect both in vitro and in vivo. This chimeric virus showed resilience against anti-Ad5 neutralizing antibodies and conferred better therapeutic efficacy compared to Delta-24-RGD in mice with immunity against Ad5. Of further clinical relevance, Delta-24-RGD-H43m also evaded the inhibitory effects of sera from human patients treated with Delta-24-RGD. CONCLUSIONS The development of neutralizing antibodies due to multiple virus injections was associated with lower frequency of long-term survivors in a clinical trial. The new chimeric virus shows increased resilience to inactivation by the sera of human patients compared to the parental virus. These findings lay the foundation for a novel oncolytic virus treatment approach targeting a significant percentage of glioma patients with prior exposure to adenovirus.
0

EXTH-55. ANTI-TUMOR ACTIVITY OF A NEW ONCOLYTIC ADENOVIRUS DELTA-24-RGDOX-IL15 CO-EXPRESSING OX40L AND IL-15

Hong Jiang et al.Nov 1, 2024
Abstract Accumulating evidence show that the interaction between oncolytic viruses (OVs) and host immune system plays an essential role in cancer virotherapy. Compared to lytic potency of OVs, enhancement of OV-mediated anti-tumor immunity has become a more attractive strategy to improve OV efficacy. To this end, we have reported that the third-generation oncolytic adenovirus (OA), Delta-24-RGDOX, which expresses the immune co-stimulator OX40 ligand (OX40L), is more potent to elicit anti-tumor immunity than the second-generation OA Delta-24-RGD. Since IL-15 activates T and NK cells and promotes persistence of CD8+ memory T cells, we hypothesize that co-expression of OX40L and IL-15 by OAs will further potentiate their efficacy. For this purpose, we constructed the next generation OA Delta-24-RGDOX-IL15. In cultured human and murine tumor cell lines, this new virus effectively expressed the two molecules and displayed comparable potency in viral replication and oncolysis as OAs expressing either of the two (Delta-24-RGDOX, Delta-24-RGD-IL15). Then, we tested the anti-tumor activity of Delta-24-RGDOX-IL15 (two doses, intratumorally, one week interval) in two syngeneic tumor models in C57BL/6 mice: 1) intracranial (i.c.) gliomas from GL261-5 cells; 2) subcutaneous (s.c.)/i.c. melanomas from B16 cells (virus injected into s.c. tumors only). We found Delta-24-RGDOX-IL15 was more efficacious than the other two OAs to inhibit tumor growth of both treated tumor and the untreated i.c. tumors in the second model, leading to long-term survivors (p &lt; 0.05). Different from adoptive cell therapies with cells engineered to express IL-15, we haven’t observed any obvious toxicity with this new virus when it was injected intratumorally into either the i.c. or s.c. tumors. Further studies are in progress to analyze the modifications of the tumor microenvironment induced by the addition of IL-15 to Delta-24-RGDOX. We expect this virus to be a good candidate to be combined with CAR T cell therapies.